Étude rétrospective : Efficacité et innocuité du chlorambucil + rituximab chez les patients atteints de LLC

Maladie : aperçu du traitement La leucémie lymphoïde chronique (LLC-B) est la leucémie adulte la plus répandue parmi les pays occidentaux (6,7 % de lymphomes non hodgkiniens - LNH). Le taux d'incidence est de 2 à 6 cas pour 100 000 personne par an augmentant avec l'âge et atteignant un taux d'incidence d'environ 13/100.000 à 65 ans, âge médian de début de la maladie. Il existe deux systèmes de stadification clinique actuellement utilisés pour la LLC (systèmes de stadification Rai et Binet) permettant une division approximative des patients en trois groupes pronostiques : bon, intermédiaire et mauvais pronostic. L'évolution clinique va d'un comportement indolent (Rai 0, Binet A) avec une survie à long terme à une maladie agressive avec une survie médiane de 2 ans (Rai III et IV, Binet C). Il existe un bénéfice de non survie associé à une thérapie précoce (Binet stade A et B). Le traitement est généralement initié lorsque le patient progresse vers un stade avancé (stade Binet C) et/ou devient symptomatique (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids). Les régimes de chimio-immunothérapie à base d'analogues de purine sont désormais considérés comme la norme de soins pour les patients en bonne santé atteints de LLC-B (régime Fludarabine-Cyclophosphamyde-Rituximab, FCR). Mais le vieillissement de l'hôte et les caractéristiques biologiques de la maladie sont des enjeux cruciaux dans le choix de la thérapeutique. Le régime FCR peut entraîner une myélosuppression importante et un taux élevé d'infections précoces et tardives, en particulier chez les patients âgés atteints de B-CLL, ce qui suggère qu'il peut être trop toxique et donc inadapté à la grande sous-population de patients âgés et comorbides affectés par B- LLC/SLL.

Justification Le chlorambucil, un agent alkylant, était le traitement standard de première ligne pour la B-CLL/SLL avant le développement des analogues de purine et des anticorps monoclonaux. Plus tard, des essais de phase III ont montré une amélioration du TRG et une prolongation de la SSP avec la fludarabine seule. Une amélioration supplémentaire a été obtenue avec l'ajout de cyclophosphamide à la fludarabine. Finalement, la fludarabine en association avec le cyclophosphamide et l'anticorps monoclonal anti-CD20 Rituximab est devenue le traitement standard de première ligne pour les patients atteints de LLC âgés de 18 à 65 ans. Dans le même temps, le régime FCR a montré un taux significatif de toxicité précoce consistant en une myélosuppression et une infection, ainsi qu'un taux élevé d'infection tardive. Les données présentées par Hallek et al ont rapporté un taux de toxicité hématologique de grade 3-4 et des infections totales de 56 % et 25 %, respectivement. Ils ont rapporté 8 décès liés au traitement (2%), dont 5 dus à des infections et 4 décès survenus avant le 3ème cycle. A également été rapporté par Tam et al un risque de 10% d'infection tardive pour la première année de rémission après traitement FCR. Le FCR à faible dose a été évalué comme une option alternative montrant un taux de neutropénie plus faible, sans réduction du taux de réponse. Néanmoins, il a été démontré qu'il réduit la SSP et il n'a pas été évalué chez les personnes âgées ou médicalement inaptes. Des traitements alternatifs (c'est-à-dire fludarabine à faible dose, fludarabine à faible dose plus cyclophosphamide, rituximab seul) ont été explorés dans des essais de phase II chez des patients âgés et/ou médicalement inaptes atteints de LLC. Étant donné que la taille des cohortes était petite, cependant, aucune recommandation définitive n'a pu être faite pour la pratique clinique. Environ les trois quarts des patients atteints de LLC ont plus de 65 ans. Les données de l'essai de phase III CLL 5 du GCLLSG (groupe d'étude allemand CLL) comparant la fludarabine au chlorambucil dans ce contexte de patients (âge médian 70 ans, intervalle 65-80 ans) n'ont montré aucune différence de SG et de PFR entre la fludarabine et la Chl, malgré un plus grand pourcentage de RC et ORR avec Fludarabine. Cela suggère que chez les patients âgés atteints de LLC-B, la fludarabine seule ne représente pas un bénéfice majeur par rapport au Chl en tant que traitement de première ligne. Cependant, les taux de réponse complète (RC) avec l'agent unique de chlorambucil de première intention sont relativement faibles (jusqu'à 7 %), tout comme les réponses globales (environ 65 %). Des essais de phase II sont en cours pour étudier l'efficacité et l'innocuité du rituximab en association avec la Chl chez des patients atteints de LLC-B n'ayant jamais reçu de traitement.