D-cykloserin a léčba poruch příjmu potravy

• Předpokládá se, že vyhynutí strachu využívá podobné mechanismy učení jako učení nebo podmiňování strachu a oba jsou blokovány antagonisty na glutamátergickém N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptoru. Navíc se zdá, že agonisté na tomto místě rozšiřují některé formy učení při pokusech na zvířatech a lidech. Zpočátku se ukázalo, že proces zániku podmíněného strachu usnadnil D-cykloserin (DCS), agonista NMDA, podávaný v jednotlivých dávkách před tréninkem zániku na zvířecím modelu. Existuje stále více důkazů, že podobný účinek byl zjištěn u lidských subjektů podstupujících kontrolovanou expoziční terapii specifické fobie. Tento návrh translačního výzkumu představuje randomizovanou kontrolní studii s cílem určit, zda lék, který akutně zlepšuje učení ve výzkumu na lidech i zvířatech, usnadní vyhynutí strachu, ke kterému dochází při behaviorální terapii u dětí s averzí k jídlu. Konkrétně se navrhuje, že jedna dávka DCS, podaná krátce před každým z 5 dnů behaviorální terapie využívající únikovou extinkci, významně zvýší rychlost odpovědi a možná i účinnost léčby dětské averze k jídlu. Za tímto účelem vyšetřovatelé navrhují zapsat 16 účastníků s averzí k jídlu. Účastníci budou náhodně rozděleni tak, aby dostali behaviorální intervenci samotnou nebo v kombinaci s 0,7 mg/kg DCS. Hodnocení chování a výsledky budou posuzovány nezávislými hodnotiteli, kteří jsou slepí ke stavu subjektu. Účastníci budou posouzeni před léčbou a na měsíčním následném sezení za účelem posouzení dlouhodobých účinků.
• Tento typ kombinované léčby -- specifická farmakoterapeutická augmentace behaviorální terapie -- by byl nový u pediatrických populací s averzí k jídlu a potenciálně by se dal zobecnit na mnoho různých forem behaviorálních intervencí pro širokou škálu dětských poruch. Potenciál škodlivých zdravotních následků souvisejících s poruchami příjmu potravy v kombinaci s jejich složitou biopsychosociální etiologií zesiluje potřebu identifikovat a zdokonalit účinnou léčbu. Pokud bude tento translační výzkum úspěšný, schopnost relativně benigního činidla akutně podaného před behaviorální terapií usnadnit proces vyhynutí by mohla mít důležité klinické, humanitární a ekonomické výhody.

Specifické cíle: Celá navrhovaná studie je navržena tak, aby dosáhla následujících konkrétních cílů:

1. Prozkoumat, zda d-cykloserin (DCS), částečný agonista NMDA, usnadňuje vymizení averze k jídlu u dětí pomocí behaviorální intervence založené na vyhynutí.
2. Prozkoumat, zda jakékoli usnadnění vymírání způsobené DCS v behaviorální intervenci dokázané během sezení a bezprostředně po léčbě vede k dlouhodobému zlepšení v odpovědi na léčbu ve srovnání se samotnou behaviorální intervencí.

2.2 Výzkumné hypotézy: Budou testovány následující hypotézy:

1. DCS usnadní vymírání u dětí. Předpokládá se, že děti, které dostanou behaviorální intervenci kombinovanou s 0,7 mg/kg DCS, prokážou rychlejší zlepšení chování při jídle (přijímání, polykání, vyrušení, vypuzení, zkonzumované gramy) než děti, které dostávají behaviorální intervenci samostatně.
2. Usnadnění terapeutické odpovědi pomocí DCS bude mít za následek dlouhodobé zisky. Předpokládá se, že skupina pacientů, kteří dostávají behaviorální intervenci v kombinaci s 0,7 mg/kg DCS, prokáže větší zlepšení při následném hodnocení ve srovnání s výchozím chováním (přijetí, polykání, přerušení, vypuzení, spotřebované gramy) než skupina, která dostává behaviorální intervenci sám.

Plán začleňování genderových a menšinových účastníků. Přihlášeni budou pacienti všech ras a etnických skupin, muži i ženy. Vyšetřovatelé se budou rekrutovat z celoročního čekacího seznamu na behaviorální služby v programu Feeding Disorders Program. Vyšetřovatelé budou inzerovat prostřednictvím letáků v Marcus Autism Center, stejně jako místní pediatrické a gastroenterologické praxe v oblasti Atlanty. (Pro kontrolu obsahu letáku viz Informace o letáku). Rasové složení Atlanty je 71 % bílé, 26 % černé a 3 % jiné (na základě sčítání lidu v USA z roku 1990). Přibližně 1 % těchto osob je hispánského původu. Pohlavní složení Atlanty tvoří 51 % žen. Tato studie poskytne bezplatnou léčbu, čímž zajistí rovné příležitosti pro všechny, aby se o této studii dozvěděli a účastnili se jí. Léčebné zařízení se nachází v rasově odlišném kraji (DeKalb County), je snadno dostupné veřejnou dopravou a je přístupné pro vozíčkáře. Očekává se proto, že studijní vzorek se bude věrně přibližovat demografickému složení Atlanty.

Léčba:

Behaviorální intervence: Léčba bude zahájena po posouzení před léčbou. Účastníci budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin: behaviorální intervence samotná nebo behaviorální intervence plus medikace. Všichni účastníci budou ošetřeni po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Celkem 3 45minutová jídla se budou konat v pravidelně naplánovaných časech (např. 9:00, 10:30 a 12:00) každý den, celkem 15 jídel během léčby. Vyškolení nutriční terapeuti z programu Pediatric Feeding Disorders Program centra Marcus Autism budou provádět sezení v léčebných místnostech vybavených jednosměrnými zrcadly a přilehlou pozorovací místností, aby ošetřovatelé mohli sledovat všechna léčebná sezení. Behaviorální intervence zaměřená na závažné poruchy krmení zahrnuje kombinaci únikového vyhynutí a předchozí manipulace s prezentací jídla, aby se snížila averzivní kvalita jídla. To umožňuje léčbě řešit důsledky udržení odmítání potravy v nejméně omezujícím prostředí a zároveň zmírňovat možné vedlejší účinky spojené s postupy vyhynutí. Podrobný příklad navrhované léčby naleznete v protokolu o neodstranění lžičky + reprezentace + redistribuce (NRS + REP + RED). Data budou shromažďována během každého jídla a všechna sezení behaviorální léčby budou zaznamenána na video za účelem zajištění přesné implementace protokolu a posouzení spolehlivosti. Ošetřovatelé budou proškoleni o protokolu během posledního sezení léčby, aby se podpořil přechod protokolu do domácího prostředí.

Medikace: Jak je popsáno výše, výzkumníci budou porovnávat behaviorální intervenci samotnou s behaviorální intervencí plus 0,7 mg/kg DCS. Pacienti budou instruováni, aby užívali léky pod dohledem personálu studie jednu hodinu před prvním léčebným sezením. Placebo bude také podáváno účastníkům ve stavu pouze chování za použití podobného způsobu podávání.

Návrh a plán: Navrhovaným návrhem je náhodně přidělit 16 účastníků s averzí k jídlu k behaviorální intervenci nebo behaviorální intervenci plus 0,7 mg/kg DCS, které mají být akutně podány jednu hodinu před začátkem prvního léčebného sezení každý den. Všichni účastníci absolvují tři 45minutové léčebné sezení denně po dobu pěti dnů. Studované léky budou podávány na klinice pod dohledem studijního personálu, aby se zajistilo dodržování. Vyšetřovatelé budou využívat službu Children's Healthcare of Atlanta Investigational Drug Service (IDS) k poskytování léku i placeba. Účastníci budou posouzeni před léčbou a jeden měsíc po ukončení léčby zaslepeným nezávislým hodnotitelem.