D-cykloseryna i leczenie zaburzeń karmienia

• Uważa się, że wygaszanie strachu wykorzystuje podobne mechanizmy uczenia się, jak uczenie się lub warunkowanie strachu, i oba są blokowane przez antagonistów glutaminergicznego receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Co więcej, agoniści w tym miejscu wydają się zwiększać niektóre formy uczenia się w badaniach na zwierzętach i ludziach. Początkowo wykazano, że proces wygaszania uwarunkowanego strachu jest ułatwiany przez D-cykloserynę (DCS), agonistę NMDA, podawany w indywidualnych dawkach przed treningiem wygaszania na modelu zwierzęcym. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że podobny efekt występuje u ludzi poddawanych terapii kontrolowanej ekspozycji na fobię specyficzną. Ta propozycja badań translacyjnych stanowi randomizowane badanie kontrolne, którego celem jest ustalenie, czy lek, który ostro poprawia uczenie się zarówno w badaniach na ludziach, jak i zwierzętach, ułatwi wygaszenie strachu, który występuje podczas terapii behawioralnej u dzieci z niechęcią do jedzenia. W szczególności sugeruje się, że pojedyncza dawka DCS, podana na krótko przed każdym z 5 dni sesji terapii behawioralnej wykorzystującej wygaszanie ucieczki, znacznie zwiększy szybkość odpowiedzi i prawdopodobnie skuteczność leczenia niechęci do jedzenia u dzieci. W tym celu badacze proponują włączenie 16 uczestników z niechęcią do jedzenia. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do poddania się interwencji behawioralnej samodzielnie lub w połączeniu z DCS w dawce 0,7 mg/kg. Oceny behawioralne i wyniki będą oceniane przez niezależnych oceniających, nie znających stanu badanych. Uczestnicy zostaną poddani ocenie przed leczeniem i podczas miesięcznej sesji kontrolnej w celu oceny efektów długoterminowych.
• Ten rodzaj leczenia skojarzonego – specyficzna farmakoterapeutyczna augmentacja terapii behawioralnej – byłby nowością w populacjach pediatrycznych z niechęcią do jedzenia i potencjalnie można by go uogólnić na wiele różnych form interwencji behawioralnej w szerokim zakresie zaburzeń pediatrycznych. Potencjalne szkodliwe skutki zdrowotne związane z zaburzeniami karmienia, w połączeniu z ich złożoną biopsychospołeczną etiologią, intensyfikują potrzebę zidentyfikowania i udoskonalenia skutecznych metod leczenia. Jeśli te badania translacyjne zakończą się sukcesem, zdolność stosunkowo łagodnego środka podawanego doraźnie przed sesją terapii behawioralnej w celu ułatwienia procesu wymierania może mieć ważne korzyści kliniczne, humanitarne i ekonomiczne.

Cele szczegółowe: Całe proponowane badanie ma na celu osiągnięcie następujących celów szczegółowych:

1. Zbadanie, czy d-cykloseryna (DCS), częściowy agonista NMDA, ułatwia wygaszanie niechęci do jedzenia u dzieci za pomocą interwencji behawioralnej opartej na wyginięciu.
2. Zbadanie, czy jakiekolwiek ułatwienie wygaszania wywołane przez DCS w interwencji behawioralnej potwierdzone w trakcie sesji i bezpośrednio po leczeniu skutkuje długoterminowymi korzyściami w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z samą interwencją behawioralną.

2.2 Hipotezy badawcze: Testowane będą następujące hipotezy:

1. DCS ułatwi wyginięcie u dzieci. Przewiduje się, że dzieci, które otrzymują interwencję behawioralną połączoną z 0,7 mg/kg DCS, wykażą szybszą poprawę zachowania podczas posiłków (akceptacja, połykanie, przeszkadzanie, wydalanie, spożywane gramy) niż dzieci otrzymujące samą interwencję behawioralną.
2. Ułatwienie odpowiedzi terapeutycznej wspomagane przez DCS przyniesie długoterminowe korzyści. Przewiduje się, że grupa pacjentów, którzy otrzymają interwencję behawioralną połączoną z 0,7 mg/kg DCS, wykaże większą poprawę w ocenie kontrolnej w porównaniu z zachowaniem wyjściowym (akceptacja, połykanie, zakłócenia, wydalanie, spożyte gramy) niż grupa, która otrzymuje wyłącznie interwencję behawioralną.

Plan włączenia uczestników płci i mniejszości. Zostaną wprowadzeni pacjenci wszystkich ras i grup etnicznych, zarówno mężczyźni, jak i kobiety. Badacze będą rekrutować z całorocznej listy oczekujących na usługi behawioralne w Programie Zaburzeń Żywienia. Badacze będą reklamować się za pośrednictwem ulotek w Marcus Autism Center, a także lokalnych praktyk pediatrycznych i gastroenterologicznych w rejonie Atlanty. (Zobacz informacje o ulotce, aby przejrzeć treść ulotki). Skład rasowy Atlanty to 71% biali, 26% czarni i 3% inni (na podstawie spisu ludności USA z 1990 r.). Około 1% tych osób ma pochodzenie latynoskie. Skład płci w Atlancie to 51% kobiet. To badanie zapewni bezpłatne leczenie, zapewniając w ten sposób wszystkim równe szanse poznania i uczestnictwa w tym badaniu. Placówka lecznicza znajduje się w hrabstwie zróżnicowanym rasowo (hrabstwo DeKalb), jest łatwo dostępna środkami transportu publicznego i jest przystosowana dla osób poruszających się na wózkach inwalidzkich. Oczekuje się zatem, że badana próba będzie bardzo zbliżona do składu demograficznego Atlanty.

Leczenie:

Interwencja behawioralna: Leczenie rozpocznie się po dokonaniu wstępnej oceny. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych: sama interwencja behawioralna lub interwencja behawioralna plus leki. Wszyscy uczestnicy będą leczeni przez okres 5 kolejnych dni. Łącznie 3, 45-minutowe posiłki będą wydawane o regularnych porach (np. 9:00, 10:30 i 12:00) każdego dnia, co daje w sumie 15 posiłków w trakcie leczenia. Przeszkoleni terapeuci żywienia z programu Pediatric Disorders Disorders Program Marcus Autism Center będą prowadzić sesje w gabinetach zabiegowych wyposażonych w lustra weneckie i przylegającą do nich salę obserwacyjną, aby umożliwić opiekunom obserwowanie wszystkich sesji terapeutycznych. Interwencja behawioralna ukierunkowana na poważne zaburzenia odżywiania obejmuje kombinację ucieczki przed wyginięciem i poprzedzającą manipulację prezentacją pokarmu w celu zmniejszenia awersyjnej jakości posiłku. Pozwala to na leczenie w celu zaradzenia konsekwencjom, utrzymując odmowę jedzenia w najmniej restrykcyjnym środowisku, jednocześnie łagodząc możliwe skutki uboczne związane z procedurami wymierania. Szczegółowy przykład proponowanego leczenia można znaleźć w protokole nieusuwania łyżki + reprezentacji + redystrybucji (NRS + REP + RED). Dane będą zbierane podczas każdego posiłku, a wszystkie sesje leczenia behawioralnego będą nagrywane na wideo w celu zapewnienia dokładnego wdrożenia protokołu i oceny wiarygodności. Opiekunowie zostaną przeszkoleni w zakresie protokołu podczas ostatniej sesji leczenia, aby promować przejście protokołu do warunków domowych.

Leki: Jak opisano powyżej, badacze porównają samą interwencję behawioralną z interwencją behawioralną plus 0,7 mg/kg DCS. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjmować lek pod nadzorem personelu badawczego na godzinę przed pierwszą sesją leczenia. Placebo zostanie również podane uczestnikom warunku „tylko zachowanie”, przy użyciu podobnej metody podawania.

Projekt i plan: Proponowany projekt polega na losowym przydzieleniu 16 uczestników z niechęcią do jedzenia do interwencji behawioralnej lub interwencji behawioralnej plus 0,7 mg/kg DCS, które mają być przyjmowane ostro na godzinę przed rozpoczęciem pierwszej sesji terapeutycznej każdego dnia. Wszyscy uczestnicy otrzymają trzy 45-minutowe sesje terapeutyczne dziennie przez okres pięciu dni. Badane leki będą podawane w klinice nadzorowanej przez personel prowadzący badanie w celu zapewnienia zgodności. Badacze będą korzystać z opieki zdrowotnej dzieci w Atlancie Investigational Drug Service (IDS), aby zapewnić zarówno lek, jak i placebo. Uczestnicy będą oceniani przed leczeniem i jeden miesiąc po zakończeniu leczenia przez niezaślepioną, niezależną osobę oceniającą.