"Dabrafenib a trametinib u pacientů s mutovaným metastatickým melanomem BRAFV600 v cirkulující volné DNA: prospektivní fáze II, otevřená, multicentrická studie - (Bioliquid TAILOR Study - BIOTAILOR)"

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti obou pohlaví ve věku ≥ 18 let;
2. Histologicky potvrzený melanom stadia III (neresekovatelný) nebo stadia IV;
3. Tkáňová signatura BRAFWT a molekulární posun k cirkulující volné DNA BRAF mutované pozitivní melanomy po progresi k léčbě anti PD-1;
4. biopsie nádoru, pokud je to možné, k potvrzení mutace BRAFV600 při progresi;
5. Předchozí adjuvantní léčba, včetně kontrolních inhibitorů anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1, je povolena, s výjimkou stadia IV (pokud byla dokončena alespoň 6 měsíců před zařazením a všechny související nežádoucí účinky se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly ). Léčba inhibitory BRAF v adjuvantní léčbě není povolena;
6. Poslední předchozí léčba metastatického onemocnění MUSÍ BÝT Anti-PD1 jako jediná látka;
7. Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev;
8. Onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií RECIST 1.1;
9. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (viz Příloha II);
10. Ženy ve fertilním věku musí mít na začátku negativní výsledek těhotenského testu a musí po dobu trvání studie používat dvě vysoce účinné metody antikoncepce, EOT, při 30denním a 150denním sledování bezpečnosti;
11. Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce po celou dobu léčby a 150 dnů po jejím ukončení a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vazektomii během pohlavního styku, aby se zabránilo dodávání drogy prostřednictvím semene;
12. Přiměřená základní funkce orgánů
13. Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce;
14. Schopnost porozumět informacím o pacientech souvisejících se studií a poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Symptomatické metastázy v mozku;
2. Anamnéza jiné malignity, výjimka: jedinci, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let (tj. subjekty s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené alespoň před 3 lety) nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže;

3. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie včetně:

   • Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo centrální serózní retinopatii (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); nebo
   • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo centrální serózní retinopatii, jako jsou: i. Důkaz o novém baňkování optického disku; ii. Průkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii; iii. Nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonometrií.
4. Anamnéza klinicky významného nebo aktivního intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy;
5. Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů;
6. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV);

7. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

   • Aktuální LVEF < LLN;
   • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce >480 ms;
   • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Výjimka: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před zařazením jsou způsobilé;
   • Anamnéza (během 6 měsíců před zařazením) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika;
   • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA);
   • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
   • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory;
   • Známé srdeční metastázy;
   • Abnormální morfologie srdeční chlopně (> stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie;
   • Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie), syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
8. Ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test), kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nepraktikují spolehlivou metodu antikoncepce;
9. Neschopnost pravidelně přistupovat k zařízením staveniště z logistických nebo jiných důvodů;
10. Anamnéza špatné spolupráce, nedodržování lékařské péče nebo nespolehlivosti;
11. Účast na jakékoli studii intervenčních léků nebo zdravotnických prostředků do 30 dnů před zahájením léčby.