Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HMPL-523

Toto je fáze I studie se 3 částmi:

Část A: Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s jednorázovou dávkou se zvyšující se dávkou u zdravých dobrovolníků.

Část B: Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dávka se eskalující, vícedávková studie u zdravých dobrovolníků.

Část C: Otevřená, jednorázová, zkřížená, předběžná studie vlivu potravy na zdravých dobrovolnících.

Počet předmětů:

Část A: 80 zdravých dobrovolníků (10 kohort po 8 subjektech) Část B: Asi 40 zdravých dobrovolníků (5 kohort po 8 subjektech) V části B jsou vícenásobné dávky 200 (Kohorta B1), 300 (Kohorta B2), 400 (Kohorta B3) a 500 mg (Kohorta B4) a do každé kohorty bude zařazeno 8 subjektů. Při dávce 200 mg je třeba na základě klinických údajů (bezpečnost, snášenlivost, dostupná farmakokinetická data a klinické laboratorní hodnoty) zařadit další kohortu (Kohorta B1a) s 8 subjekty. Rozhodnutí činí společně Hlavní řešitel a sponzor. V každé kohortě dostane 6 subjektů HMPL-523 a 2 subjekty dostanou placebo Část C: 6 zdravých dobrovolníků (1 kohorta; všichni dostanou 100 mg HMPL-523).

Léčba:

-Část A: Jedna vzestupná dávka. Subjekty dostanou jednu dávku až 800 mg HMPL-523 nebo odpovídající placebo během dne 1. Plánované úrovně dávek jsou: 5, 20, 50, 100, 200, 300 mg nalačno, následované 300, 400, 600, 800 mg za podmínek nasycení se standardním jídlem, podle schématu randomizace. Úrovně dávek mohou být opakovány, sníženy nebo podávány jako rozdělená dávka, pokud to hlavní zkoušející a lékařský odborník sponzora uzná za vhodné.

Pro kohortu 1 bude sentinelové skupině (1 HMPL-523 a 1 placebo) podávána dávka 5 mg HMPL-523, 24 hodin před plánovaným dávkováním zbývajícím šesti subjektům. Dávkování zbývajících šesti bude založeno na úsudku vyšetřovatele. Rozhodnutí o zvýšení dávky učiní společně hlavní zkoušející a zadavatel na základě klinických údajů (bezpečnost, snášenlivost, dostupná farmakokinetická data a klinické laboratorní hodnoty).

-Část B: Vícenásobná vzestupná dávka (MAD). Část B studie byla navržena tak, aby vyhodnotila účinky vícenásobných vzestupných dávek HMPL-523 u zdravých dobrovolníků. Celkové denní dávky a dávkovací režim pro část B byly stanoveny jako 200, 300, 400 a 500 mg na základě posouzení bezpečnosti a farmakokinetických údajů z části A, které společně provedli hlavní zkoušející a zadavatel. Dávka bude stejná nebo nižší než dávka již podaná účastníkům části A. Protože se pes váže na proteiny podobně jako u lidí, budeme pečlivě sledovat klinickou bezpečnost a laboratorní výsledek, když se AUC dostane na 2085 h*ng/ml, což je NOAEL AUC u psů. Další zvyšování dávky bude založeno na klinické bezpečnosti a diskuzi mezi sponzorem a zkoušejícími.

Část C: Předběžná studie vlivu potravy. Část C studie byla navržena tak, aby předběžně vyhodnotila účinek potravy na farmakokinetiku HMPL-523 u zdravých dobrovolníků. Subjekty nejprve dostanou jednu dávku HMPL-523 100 mg nalačno (období 1) a poté po 7denním vymývacím období dostanou jednu dávku HMPL-523 100 mg po zkonzumování standardní snídaně s vysokým obsahem tuku (pod potravou). (Období 2). Část C může být provedena kdykoli za předpokladu, že 100 mg bylo v části A považováno za bezpečné.

Bezpečnostní údaje:

Během studie budou provedena následující hodnocení bezpečnosti: Nežádoucí příhody, fyzikální vyšetření, laboratoř klinické bezpečnosti (hematologie, klinická chemie, analýza moči), tělesná hmotnost, orální teplota, trojitý krevní tlak a srdeční frekvence a EKG.