BGJ398 v kombinaci s imatinib mesylátem u pacientů s neléčeným pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený GIST.
• V části fáze Ib musí mít lokálně pokročilý nebo metastatický GIST a progresi na imatinibu.
• V části fáze II musí být pacienti nově diagnostikováni nebo dosud neléčení imatinibem v pokročilém/metastatickém stavu. Předchozí adjuvantní léčba imatinibem je povolena, pokud byla zdokumentována recidiva onemocnění ≥ 90 dnů po poslední dávce imatinibu a imatinib dosud nebyl znovu zahájen.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Nemoc musí být měřitelná podle RECIST 1.1.
• ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Adekvátní funkce ledvin, jater a hematologické funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou, sérová AST (SGOT ) a/nebo ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud se uvažuje kvůli nádoru), ANC ≥ 1500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3 a hemoglobin ≥ 10 g/dl.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní krevní těhotenský test do 14 dnů od léčby. Pacientky musí souhlasit s použitím spolehlivé bariérové ​​metody antikoncepce během a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Pacient musí mít adekvátní srdeční funkci (ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem; a QTc interval ≤ 480 ms podle Fridericiova vzorce (QTcF).
• Pacient musí být schopen užívat perorální léky.
• Pacienti musí podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pro fázi I předchozí nesnášenlivost imatinibu v dávce 400 mg denně.
• Pro fázi II byla jakákoliv léčba cytotoxickou, biologickou nebo imunitní terapií zaměřena na léčbu GIST s výjimkou adjuvantní systémové léčby imatinibem, která skončila nejméně 90 dní před registrací. Pro fázi I jsou pacienti vhodní bez ohledu na předchozí terapii.
• Chronické onemocnění jater (například cirhóza)
• Známá pozitivní sérologie na HIV, aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní hepatitidu C.
• Pacienti mají v anamnéze nebo v současnosti známky centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO) nebo hlavních predisponujících faktorů k CSR nebo RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze) podle názoru studijního oftalmologa.
• Historie degenerativního onemocnění sítnice
• Aktivní porucha rohovky nebo keratopatie (např. abraze rohovky, bulózní keratopatie)

• Závažné a/nebo nekontrolované lékařské onemocnění, včetně:

  • Nekontrolovaný diabetes mellitus (A1c >8)
  • Chronické onemocnění ledvin fáze III nebo vyšší (clearance kreatininu <60 ml/min/m2 podle výpočtu upravené diety při onemocnění ledvin (MDRD))
  • Aktivní, nekontrolovaná infekce Známá aktivní mozková metastáza, pokud nebyla léčena a nebyla prokázána radiografická stabilita po dobu 28 dnů.
• Známá jiná aktivní malignita (jiná než malignity, u kterých zkoušející pravděpodobně neovlivní léčbu a analýzu bezpečnosti).

• Pacienti mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících

  • Jakákoli anamnéza akutního koronárního syndromu včetně infarktu myokardu, stabilní nebo nestabilní anginy pectoris, CABG, koronární angioplastiky nebo stentování nebo známé obstrukční choroby koronárních tepen.
  • Symptomatické chronické srdeční selhání (kritéria New York Heart Association, třída II-IV)
  • Důkazy klinicky významných srdečních arytmií a/nebo převodních abnormalit < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní (AF) a paroxysmální supraventrikulární tachykardie (PSVT)
• Jakákoli anamnéza trombotické cerebrovaskulární příhody nebo jiné arteriální trombózy
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak >155 mmHg nebo diastolický >95 mmHg) navzdory vhodné lékařské terapii.
• Anamnéza a/nebo současný důkaz nekontrolovaných endokrinních změn homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, lýza nádoru, nádorová kalcinóza atd.
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. nekontrolované ulcerózní onemocnění; nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem; chronický malabsorpční syndrom).
• Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem během 3 týdnů před vstupem do studie nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužívají kondom během pohlavního styku během užívání léku a 15 dnů po ukončení léčby. V tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.