BGJ398 en combinación con mesilato de imatinib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado no tratado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener GIST patológicamente confirmado.
• En la porción de Fase Ib, debe tener GIST metastásico o localmente avanzado y haber progresado con imatinib.
• En la parte de la Fase II, los pacientes deben tener un diagnóstico reciente o no haber recibido tratamiento previo con imatinib en el entorno avanzado/metastásico. Se permite la terapia adyuvante previa con imatinib siempre que se haya documentado una recurrencia de la enfermedad ≥ 90 días después de la última dosis de imatinib y aún no se haya reiniciado imatinib.
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• La enfermedad debe ser medible por RECIST 1.1.
• Estado funcional ECOG 0 o 1. Función renal, hepática y hematológica adecuada de la siguiente manera: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl, bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert, AST sérica (SGOT) ) y/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si se considera debido a un tumor), ANC ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3 y hemoglobina ≥ 10 g/dL.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 14 días posteriores al tratamiento. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera confiable durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• El paciente debe tener una función cardíaca adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50 % según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma; y un intervalo QTc ≤480 ms por la fórmula de Fridericia (QTcF).
• El paciente debe poder tomar medicamentos orales.
• Los pacientes deben firmar un documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Para fase I, intolerancia previa a imatinib a dosis de 400 mg diarios.
• Para la fase II, cualquier recepción de terapia citotóxica, biológica o inmunológica destinada a tratar GIST, excepto la terapia sistémica adyuvante con imatinib que concluyó al menos 90 días antes del registro. Para la Fase I, los pacientes son elegibles independientemente de la terapia previa.
• Enfermedad hepática crónica (p. ej., cirrosis)
• Serología positiva conocida para VIH, Hepatitis B activa y/o infección por Hepatitis C activa.
• Los pacientes tienen antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana (RVO) o factores predisponentes importantes a CSR o RVO (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular) a juicio del oftalmólogo del estudio.
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
• Trastorno corneal activo o queratopatía (p. abrasión corneal, queratopatía ampollosa)

• Enfermedad médica grave y/o no controlada, que incluye:

  • Diabetes mellitus no controlada (A1c >8)
  • Enfermedad renal crónica en estadio III o superior (aclaramiento de creatinina <60 ml/min/m2 según el cálculo de la dieta modificada en la enfermedad renal (MDRD))
  • Infección activa no controlada Metástasis cerebrales activas conocidas a menos que hayan sido tratadas y muestren estabilidad radiográfica documentada durante 28 días.
• Otras neoplasias malignas activas conocidas (que no sean neoplasias malignas que el investigador determine que es poco probable que interfieran con el tratamiento y el análisis de seguridad).

• Los pacientes tienen una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye cualquiera de las siguientes

  • Cualquier historial de síndrome coronario agudo, incluido infarto de miocardio, angina estable o inestable, CABG, angioplastia coronaria o colocación de stent o enfermedad arterial coronaria obstructiva conocida.
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (Criterios de la New York Heart Association, Clase II-IV)
  • Evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o anomalías de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular (FA) y taquicardia supraventricular paroxística (PSVT)
• Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular trombótico u otra trombosis arterial
• Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica >155 mmHg o diastólica >95 mmHg) a pesar del tratamiento médico adecuado.
• Antecedentes y/o evidencia actual de alteraciones endocrinas no controladas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad ulcerosa no controlada, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción crónica).
• Pacientes con cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Hombres sexualmente activos, a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 15 días después de suspender el tratamiento. No deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado confiable.