BGJ398 in combinatie met imatinibmesylaat bij patiënten met onbehandelde geavanceerde gastro-intestinale stromale tumor (GIST)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten pathologisch bevestigde GIST hebben.
• Moet in het fase Ib-gedeelte lokaal gevorderde of gemetastaseerde GIST hebben en progressie hebben gemaakt op imatinib.
• In het fase II-gedeelte moeten patiënten nieuw gediagnosticeerd zijn of imatinib-behandelingsnaïef zijn in de gevorderde/gemetastaseerde setting. Voorafgaande adjuvante behandeling met imatinib is toegestaan ​​zolang ziekterecidief ≥ 90 dagen na de laatste dosis imatinib is gedocumenteerd en er nog niet opnieuw met imatinib is begonnen.
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
• Ziekte moet meetbaar zijn met RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1. Adequate nier-, lever- en hematologische functie als volgt: serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl, totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege de ziekte van Gilbert, serum ASAT (SGOT ) en/of ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN indien overwogen wegens tumor), ANC ≥ 1500/mm3, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 en hemoglobine ≥ 10 g/dl.
• Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na de behandeling een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan. Patiënten moeten ermee instemmen om een ​​betrouwbare barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De patiënt moet een adequate hartfunctie hebben (linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram; en QTc-interval ≤480 ms volgens de formule van Fridericia (QTcF).
• De patiënt moet in staat zijn orale medicatie in te nemen.
• Patiënten moeten een geïnformeerd toestemmingsdocument ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voor fase I, eerdere intolerantie voor imatinib bij een dosis van 400 mg per dag.
• Voor fase II, elke ontvangst van cytotoxische, biologische of immuuntherapie gericht op de behandeling van GIST, behalve voor adjuvante imatinib systemische therapie die ten minste 90 dagen voorafgaand aan registratie is beëindigd. Voor Fase I komen patiënten in aanmerking ongeacht eerdere therapie.
• Chronische leverziekte (bijv. cirrose)
• Bekende positieve serologie voor HIV, actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie.
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO) of belangrijke predisponerende factoren voor CSR of RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie) naar de mening van de onderzoeksoogarts.
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Actieve hoornvliesaandoening of keratopathie (bijv. afschilfering van het hoornvlies, bulleuze keratopathie)

• Ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte, waaronder:

  • Ongecontroleerde diabetes mellitus (A1c >8)
  • Chronische nierziekte stadium III of hoger (creatinineklaring <60 ml/min/m2 volgens Modified Diet in Renal Disease (MDRD)-berekening)
  • Actieve, ongecontroleerde infectie Bekende actieve hersenmetastasen tenzij ze zijn behandeld en gedurende 28 dagen radiografische stabiliteit hebben aangetoond.
• Bekende andere actieve maligniteiten (anders dan maligniteiten waarvan de onderzoeker vaststelt dat het onwaarschijnlijk is dat ze de behandeling en veiligheidsanalyse verstoren).

• Patiënten hebben klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende

  • Elke voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom inclusief myocardinfarct, stabiele of onstabiele angina, CABG, coronaire angioplastiek of stenting of bekende obstructieve coronaire hartziekte.
  • Symptomatisch chronisch hartfalen (New York Heart Association Criteria, Klasse II-IV)
  • Bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren (AF) en paroxismale supraventriculaire tachycardie (PSVT)
• Elke voorgeschiedenis van trombotisch cerebrovasculair accident of andere arteriële trombose
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk >155 mmHg of diastolische >95 mmHg) ondanks geschikte medische therapie.
• Voorgeschiedenis en/of huidig ​​bewijs van ongecontroleerde endocriene veranderingen van calcium/fosfaathomeostase, bijv. bijschildklieraandoeningen, voorgeschiedenis van parathyroïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose, enz.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ongecontroleerde ulceratieve ziekte; ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree; chronisch malabsorptiesyndroom).
• Patiënten met een grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling. Zij mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen.