BGJ398 в комбинации с мезилатом иматиниба у пациентов с нелеченой прогрессирующей желудочно-кишечной стромальной опухолью (GIST)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденный GIST.
• В части фазы Ib должны быть местно-распространенные или метастатические GIST и прогрессировать на иматинибе.
• В части Фазы II пациенты должны быть впервые диагностированы или ранее не получавшие иматиниб в запущенных/метастатических условиях. Предварительная адъювантная терапия иматинибом разрешена, если рецидив заболевания был зарегистрирован через ≥90 дней после последней дозы иматиниба, и иматиниб еще не был возобновлен.
• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
• Заболевание должно поддаваться измерению по RECIST 1.1.
• Состояние по шкале ECOG 0 или 1. Адекватная функция почек, печени и гематологии: креатинин в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл, общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера, уровень АСТ в сыворотке (SGOT). ) и/или АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (или ≤ 5,0 x ULN, если считается, что это опухоль), ANC ≥ 1500/мм3, тромбоциты ≥ 100 000/мм3 и гемоглобин ≥ 10 г/дл.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 14 дней после начала лечения. Пациенты должны дать согласие на использование надежного барьерного метода контроля над рождаемостью во время и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• У пациента должна быть адекватная сердечная функция (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы; и интервал QTc ≤480 мс по формуле Фридериции (QTcF).
• Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты.
• Пациенты должны подписать документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Для фазы I предшествующая непереносимость иматиниба в дозе 400 мг в день.
• Для фазы II любое получение цитотоксической, биологической или иммунной терапии, направленной на лечение ГИСО, за исключением адъювантной системной терапии иматинибом, завершенной не менее чем за 90 дней до регистрации. Для фазы I пациенты имеют право независимо от предшествующей терапии.
• Хронические заболевания печени (например, цирроз)
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ, активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Пациенты имеют в анамнезе или текущие признаки центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или окклюзии вен сетчатки (ОКС) или основные предрасполагающие факторы к ЦСР или ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия) по мнению офтальмолога-исследователя.
• История дегенеративного заболевания сетчатки
• Активное заболевание роговицы или кератопатия (например, эрозия роговицы, буллезная кератопатия)

• Тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, в том числе:

  • Неконтролируемый сахарный диабет (A1c>8)
  • Хроническая болезнь почек, стадия III или выше (клиренс креатинина <60 мл/мин/м2 согласно расчету модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD))
  • Активная, неконтролируемая инфекция Известные активные метастазы в головной мозг, если они не лечились и не показали документально подтвержденную радиографическую стабильность в течение 28 дней.
• Известное другое активное злокачественное новообразование (кроме злокачественных новообразований, которые, по мнению исследователя, вряд ли будут мешать лечению и анализу безопасности).

• Пациенты имеют клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующих

  • Любой острый коронарный синдром в анамнезе, включая инфаркт миокарда, стабильную или нестабильную стенокардию, АКШ, коронарную ангиопластику или стентирование или известное обструктивное заболевание коронарной артерии.
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, класс II-IV)
  • Доказательства клинически значимых сердечных аритмий и/или нарушений проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии (ФП) и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (ПСВТ).
• Любые тромботические нарушения мозгового кровообращения или другие артериальные тромбозы в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >155 мм рт.ст. или диастолическое >95 мм рт.ст.), несмотря на соответствующую медикаментозную терапию.
• История и/или текущие данные о неконтролируемых эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза, например, заболевания паращитовидных желез, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и т. д.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания (например, неконтролируемая язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром хронической мальабсорбции).
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 15 дней после прекращения лечения. В этот период им не следует заводить ребенка. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациенты с любой значимой историей несоблюдения режима лечения или с неспособностью дать надежное информированное согласие.