BGJ398 i kombination med imatinibmesylat hos patienter med obehandlad avancerad gastrointestinal stromaltumör (GIST)

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha patologiskt bekräftade GIST.
• I fas Ib-delen, måste ha lokalt avancerad eller metastaserad GIST och ha progredierat på imatinib.
• I fas II-delen måste patienterna vara nydiagnostiserade eller imatinibbehandlingsnaiva i avancerad/metastaserande miljö. Tidigare adjuvant imatinibbehandling är tillåten så länge som sjukdomsåterfall dokumenterats ≥90 dagar efter sista dosen av imatinib och imatinib ännu inte har återupptagits.
• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
• Sjukdom måste kunna mätas med RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1. Tillräcklig njur-, lever- och hematologisk funktion enligt följande: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) såvida det inte beror på Gilberts sjukdom, serum AST (SGOT) ) och/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om det anses bero på tumör), ANC ≥ 1500/mm3, Trombocyter ≥ 100 000/mm3 och hemoglobin ≥ 10 g/dL.
• Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest inom 14 dagar efter behandlingen. Patienterna måste gå med på att använda en pålitlig barriärmetod för preventivmedel under och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Patienten måste ha adekvat hjärtfunktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestämt med en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram; och QTc-intervall ≤480 ms enligt Fridericias formel (QTcF).
• Patienten måste kunna ta orala mediciner.
• Patienter måste underteckna ett informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• För fas I, tidigare intolerans mot imatinib i en dos på 400 mg dagligen.
• För fas II syftade varje mottagande av cytotoxisk, biologisk eller immunterapi till att behandla GIST förutom adjuvant imatinib systemisk behandling som avslutades minst 90 dagar före registrering. För Fas I är patienterna kvalificerade oavsett tidigare terapi.
• Kronisk leversjukdom (t.ex. cirros)
• Känd positiv serologi för HIV, aktiv Hepatit B och/eller aktiv Hepatit C-infektion.
• Patienter har en historia eller aktuella tecken på central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion (RVO) eller stora predisponerande faktorer för CSR eller RVO (t. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni) enligt studiens ögonläkare.
• Historik av retinal degenerativ sjukdom
• Aktiv hornhinnestörning eller keratopati (t.ex. hornhinnenötning, bullös keratopati)

• Allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom, inklusive:

  • Okontrollerad diabetes mellitus (A1c >8)
  • Kronisk njursjukdom steg III eller högre (kreatininclearance <60 ml/min/m2 enligt beräkning av modifierad kost vid njursjukdom (MDRD))
  • Aktiv, okontrollerad infektion Känd aktiv hjärnmetastas om de inte har behandlats och visat dokumenterad röntgenstabilitet under 28 dagar.
• Känd annan aktiv malignitet (andra än maligniteter som utredaren bedömer sannolikt inte kommer att störa behandling och säkerhetsanalys).

• Patienter har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande

  • Alla anamnes på akut kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, stabil eller instabil angina, CABG, kranskärlsplastik eller stentning eller känd obstruktiv kranskärlssjukdom.
  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Criteria, klass II-IV)
  • Bevis på kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller överledningsstörningar < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer (AF) och paroxysmal supraventrikulär takykardi (PSVT)
• Någon historia av trombotisk cerebrovaskulär olycka eller annan arteriell trombos
• Okontrollerad arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck >155 mmHg eller diastoliskt >95 mmHg) trots lämplig medicinsk behandling.
• Historik och/eller aktuella bevis för okontrollerade endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. bisköldkörtelrubbningar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos, etc.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom (t.ex. okontrollerad ulcerös sjukdom; okontrollerat illamående, kräkningar, diarré; kroniskt malabsorptionssyndrom).
• Patienter som genomgått en större operation inom 3 veckor före studiestart eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Sexuellt aktiva män, såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar drogen och i 15 dagar efter avslutad behandling. De bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge tillförlitligt informerat samtycke.