BGJ398 w skojarzeniu z mesylanem imatynibu u pacjentów z nieleczonym zaawansowanym guzem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony patologicznie GIST.
• W części fazy Ib musi mieć miejscowo zaawansowany lub przerzutowy GIST i mieć progresję na imatynibie.
• W fazie II pacjenci muszą być nowo zdiagnozowani lub nieleczeni wcześniej imatynibem w stadium zaawansowanym/z przerzutami. Dozwolona jest wcześniejsza adjuwantowa terapia imatynibem, o ile udokumentowano nawrót choroby ≥90 dni po ostatniej dawce imatynibu, a imatynib nie został jeszcze wznowiony.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Choroba musi być mierzalna według RECIST 1.1.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1. Odpowiednia czynność nerek, wątroby i hematologiczna, jak poniżej: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl, Bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta, AspAT w surowicy (SGOT ) i (lub) AlAT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli bierze się pod uwagę guz), ANC ≥ 1500/mm3, płytki krwi ≥ 100 000/mm3 i hemoglobinę ≥ 10 g/dl.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej mechanicznej metody antykoncepcji podczas i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu; oraz odstęp QTc ≤480 ms według wzoru Fridericii (QTcF).
• Pacjent musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Pacjenci muszą podpisać dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Dla fazy I, wcześniejsza nietolerancja imatynibu w dawce 400 mg na dobę.
• W przypadku fazy II każde otrzymanie terapii cytotoksycznej, biologicznej lub immunologicznej mającej na celu leczenie GIST, z wyjątkiem systemowej terapii adiuwantowej imatynibem, która zakończyła się co najmniej 90 dni przed rejestracją. Do fazy I pacjenci kwalifikują się niezależnie od wcześniejszej terapii.
• Przewlekła choroba wątroby (np. marskość)
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV, aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Pacjenci mają historię lub aktualne dowody centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub głównych czynników predysponujących do CSR lub RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne) w opinii badanego okulisty.
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Aktywna choroba rogówki lub keratopatia (np. otarcie rogówki, keratopatia pęcherzowa)

• Ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna, w tym:

  • Niekontrolowana cukrzyca (A1c >8)
  • Przewlekła choroba nerek w stadium III lub wyższym (klirens kreatyniny <60 ml/min/m2 na podstawie obliczeń zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD))
  • Aktywna, niekontrolowana infekcja Znane aktywne przerzuty do mózgu, chyba że były leczone i wykazują udokumentowaną stabilność radiograficzną przez 28 dni.
• Znany inny aktywny nowotwór złośliwy (inny niż nowotwory złośliwe, co do których według badacza jest mało prawdopodobne, aby kolidowały z leczeniem i analizą bezpieczeństwa).

• Pacjenci mają klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym którąkolwiek z poniższych

  • Każda historia ostrego zespołu wieńcowego, w tym zawał mięśnia sercowego, stabilna lub niestabilna dusznica bolesna, CABG, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie lub znana obturacyjna choroba wieńcowa.
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca (kryteria New York Heart Association, klasa II-IV)
  • Dowody na klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca i/lub zaburzenia przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków (AF) i napadowego częstoskurczu nadkomorowego (PSVT)
• Jakakolwiek historia zakrzepowego incydentu naczyniowo-mózgowego lub innej zakrzepicy tętniczej
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >155 mmHg lub rozkurczowe >95 mmHg) pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego.
• Historia i/lub aktualne dowody niekontrolowanych endokrynologicznych zmian homeostazy wapnia/fosforanu, np.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. niekontrolowana choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół przewlekłego złego wchłaniania).
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 15 dni po zakończeniu leczenia. Nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.