BGJ398 en association avec le mésylate d'imatinib chez des patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale avancée non traitée (GIST)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des GIST confirmés pathologiquement.
• Dans la partie de phase Ib, doit avoir des GIST localement avancés ou métastatiques et avoir progressé sous imatinib.
• Dans la phase II, les patients doivent être nouvellement diagnostiqués ou naïfs de traitement par l'imatinib dans le cadre avancé/métastatique. Un traitement adjuvant antérieur par l'imatinib est autorisé tant que la récidive de la maladie a été documentée ≥ 90 jours après la dernière dose d'imatinib et que l'imatinib n'a pas encore été redémarré.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• La maladie doit être mesurable par RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1. Fonction rénale, hépatique et hématologique adéquate comme suit : Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL, Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est due à la maladie de Gilbert, AST sérique (SGOT ) et/ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si considéré comme dû à une tumeur), ANC ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3 et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif dans les 14 jours suivant le traitement. Les patientes doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive barrière fiable pendant et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• Le patient doit avoir une fonction cardiaque adéquate (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, telle que déterminée par un scanner ou un échocardiogramme à acquisition multiple (MUGA) ; et intervalle QTc ≤ 480 ms selon la formule de Fridericia (QTcF).
• Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Les patients doivent signer un document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Pour la phase I, intolérance préalable à l'imatinib à la dose de 400 mg par jour.
• Pour la phase II, toute réception de thérapie cytotoxique, biologique ou immunitaire visant à traiter les GIST, à l'exception de la thérapie systémique adjuvante à l'imatinib qui s'est terminée au moins 90 jours avant l'enregistrement. Pour la Phase I, les patients sont éligibles quel que soit leur traitement antérieur.
• Maladie chronique du foie (par exemple, cirrhose)
• Sérologie positive connue pour le VIH, l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active.
• Les patients ont des antécédents ou des signes actuels de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de facteurs prédisposant majeurs à la CSR ou à la RVO (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire) de l'avis de l'ophtalmologiste de l'étude.
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne
• Trouble cornéen actif ou kératopathie (par ex. abrasion cornéenne, kératopathie bulleuse)

• Maladie médicale grave et/ou non contrôlée, y compris :

  • Diabète sucré non contrôlé (A1c >8)
  • Insuffisance rénale chronique de stade III ou supérieur (clairance de la créatinine < 60 mL/min/m2 selon le calcul du régime alimentaire modifié en cas d'insuffisance rénale (MDRD))
  • Infection active non contrôlée Métastases cérébrales actives connues à moins qu'elles n'aient été traitées et qu'elles n'aient montré une stabilité radiographique documentée pendant 28 jours.
• Autre tumeur maligne active connue (autre que les tumeurs malignes dont l'investigateur détermine qu'elles sont peu susceptibles d'interférer avec le traitement et l'analyse de l'innocuité).

• Les patients ont une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants

  • Tout antécédent de syndrome coronarien aigu, y compris infarctus du myocarde, angor stable ou instable, pontage coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent ou maladie coronarienne obstructive connue.
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (Critères de la New York Heart Association, Classe II-IV)
  • Preuve d'arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou d'anomalies de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire (FA) et de la tachycardie paroxystique supraventriculaire (PSVT)
• Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral thrombotique ou autre thrombose artérielle
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 155 mmHg ou diastolique > 95 mmHg) malgré un traitement médical approprié.
• Antécédents et/ou preuves actuelles d'altérations endocriniennes incontrôlées de l'homéostasie du calcium/phosphate, par exemple, troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale, etc.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse non contrôlée ; nausées, vomissements, diarrhée non contrôlés ; syndrome de malabsorption chronique).
• - Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Hommes sexuellement actifs, sauf s'ils utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant la prise du médicament et pendant 15 jours après l'arrêt du traitement. Ils ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-adhésion aux régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable.