Studie fáze II ilorasertibu (ABT348) u pacientů se solidními tumory s deficitem CDKN2A

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným, pokročilým nebo metastatickým karcinomem, pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.
2. Pacienti musí mít nádor s deficitem CDKN2A (delece nebo mutace). Definice CDKN2A deficitního tumoru: #1. CDKN2A delece nebo mutace jakýmkoliv CLIA-certifikovaným sekvenováním NEBO #2. >/= 30 % nádorových buněk s (alespoň) hemizygotní delecí pomocí FISH. Stav bude určen z archivované tkáně.
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
4. Pacienti musí být ve věku >/=18 let.
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Subjekt má adekvátní funkci ledvin, jak je prokázáno hodnotou sérového kreatininu ≥ 1,5násobkem horní hranice normálu (ULN) a buď odhadovanou hodnotou clearance kreatininu >/= 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovým vzorcem, nebo hodnota clearance kreatininu >/= 50 ml/min na základě 24hodinového sběru moči.
7. Subjekt má adekvátní jaterní funkce, jak bylo prokázáno sérovým bilirubinem ≥ 2 x ULN a AST a ALT ≥ 2,5 x ULN. U subjektů s jaterními metastázami je adekvátní jaterní funkce prokázána sérovým bilirubinem ≥ 2 x ULN a AST/ALT ≥ 5,0 x ULN.
8. Subjekt má adekvátní kostní dřeň, jak bylo prokázáno absolutním počtem neutrofilů (ANC) >/= 1500/mm3 (1,5 x 10^9/l); Krevní destičky >/= 100 000/mm2 (100 x 10^9/L); Hemoglobin >/= 9,0 g/dl (1,4 mmol/l).
9. Subjekt má QTc interval < 500 ms na základním elektrokardiogramu.
10. Subjekt má zdokumentovanou ejekční frakci levé komory > 50 %.
11. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (jedna z níže uvedených níže) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po dokončení terapie. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. -Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus) -Vasektomie muži nebo vasektomie partneři žen -Intrauterinní tělísko -Dvoubariérová metoda (kondomy, antikoncepční houba, bránice nebo vaginální kroužek se spermicidními želé nebo krémem) -Dodatečně, muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou být těhotné, musí souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po dokončení terapie.
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením studie a jakýmikoli postupy studie.
13. Podepsaný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou před vstupem pacienta

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s divokým typem CDKN2A laboratoří certifikovanou CLIA
2. Subjekt má známé aktivní postižení CNS. Subjekt má neléčené mozkové nebo meningeální metastázy. CT vyšetření není nutné k vyloučení mozkových nebo meningeálních metastáz, pokud neexistuje klinické podezření na onemocnění centrálního nervového systému. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které jsou rentgenově nebo klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po terapii a nemají známky kavitace nebo krvácení v mozkové lézi (lézích), jsou způsobilé za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nepotřebují kortikosteroidy (musí mít vysazení steroidů alespoň 1 týden před podáním studovaného léku).
3. Subjekt podstoupil protirakovinnou terapii včetně chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, hormonální, biologické nebo jakékoli zkoumané terapie během období 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před 1. dnem studie.
4. Subjekt má nevyřešené toxicity z předchozí protirakovinné terapie, definované jako jakákoli běžná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (NCI CTCAE v 4.0) stupeň 2 nebo vyšší klinicky významná toxicita (s výjimkou alopecie).
5. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. dnem studie.
6. Subjekt v současné době vykazuje symptomatickou nebo přetrvávající, nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako diastolický krevní tlak > 90 mmHg nebo systolický krevní tlak > 140 mmHg. Subjekty mohou být znovu vyšetřeny, pokud se prokáže, že krevní tlak je kontrolován s intervencí nebo bez ní.
7. Subjekt má proteinurii definovanou obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE v 4.0) Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE v 4.0) stupeň > 1 na začátku, jak bylo změřeno močovou tyčinkou (2+ nebo vyšší) a potvrzeno 24hodinovým sběrem moči (>/= 1 g/24 hodin). Subjekty mohou být znovu vyšetřeny, pokud se prokáže, že proteinurie je kontrolována intervencí nebo bez ní.
8. Subjekt dostává terapeutickou antikoagulační terapii. Nízká dávka antikoagulace (např. nízká dávka heparinu nebo warfarinu) pro katétrovou profylaxi bude povolena. Použití aspirinu k léčbě fibrilace síní bude také povoleno.
9. Pacientky s jiným primárním maligním onemocněním během 3 let před zahájením studijní léčby s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu nebo jiného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo in situ karcinomu děložního čípku.
10. Klinicky významné nekontrolované stavy včetně, ale bez omezení na: Aktivní nekontrolovaná infekce, Symptomatické městnavé srdeční selhání, Nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie (nevylučují se jedinci se stabilní fibrilací síní), Nedostatečnost nadledvin v anamnéze.
11. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
12. Subjekt má známou infekci HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C.
13. Je známo, že subjekt má špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako HbA1c > 7 %; jedinci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou povoleni v této studii, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
14. Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
15. Subjekt není schopen normálně polykat nebo absorbovat perorální tablety
16. Žena, která je kojící nebo těhotná.
17. Subjekt užívá inhibitory/induktory CYP3A během 7 dnů před podáním studovaného léku.