Phase-II-Studie mit Ilorasertib (ABT348) bei Patienten mit soliden Tumoren mit CDKN2A-Mangel

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, für den es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
2. Die Patienten müssen einen CDKN2A-defizienten Tumor haben (Deletion oder Mutation). Definition eines CDKN2A-defizienten Tumors: #1. CDKN2A-Deletion oder -Mutation durch eine CLIA-zertifizierte Sequenzierung ODER #2. >/= 30 % der Tumorzellen mit (mindestens) hemizygoter Deletion durch FISH. Der Status wird anhand des archivierten Gewebes bestimmt.
3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben.
4. Die Patienten müssen >/= 18 Jahre alt sein.
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Das Subjekt hat eine angemessene Nierenfunktion, wie durch einen Serum-Kreatininwert von </= 1,5-mal der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und entweder einen geschätzten Kreatinin-Clearance-Wert von >/= 50 ml/min, wie durch die Cockcroft-Gault-Formel bestimmt, oder a Kreatinin-Clearance-Wert von >/= 50 ml/min basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung.
7. Das Subjekt hat eine angemessene Leberfunktion, wie durch Serumbilirubin </= 2 x ULN und AST und ALT </= 2,5 x ULN nachgewiesen. Bei Patienten mit Lebermetastasen wird eine ausreichende Leberfunktion durch Serumbilirubin </= 2 x ULN und AST/ALT </= 5,0 x ULN nachgewiesen.
8. Das Subjekt hat ausreichendes Knochenmark, wie durch die absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1.500/mm3 (1,5 x 10^9/L) gezeigt wird; Blutplättchen >/= 100.000/mm2 (100 x 10^9/l); Hämoglobin >/= 9,0 g/dl (1,4 mmol/l).
9. Das Subjekt hat ein QTc-Intervall von < 500 ms im Elektrokardiogramm zu Studienbeginn.
10. Das Subjekt hat eine dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %.
11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Verhütung (eine der unten aufgeführten) anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben und/oder Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. -Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus) -Vasektomierte männliche Probanden oder vasektomierte Partner weiblicher Probanden -Intrauterinpessar -Doppelbarrieremethode (Kondome, Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit spermiziden Gels oder Cremes) -Zusätzlich männliche Probanden (einschließlich Vasektomier), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie Kondome zu verwenden.
12. Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn der Studie und aller Studienverfahren.
13. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board vor der Aufnahme des Patienten genehmigt wurde

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit CDKN2A-Wildtyp durch ein CLIA-zertifiziertes Labor
2. Das Subjekt hat eine bekannte aktive ZNS-Beteiligung. Das Subjekt hat unbehandelte Hirn- oder Hirnhautmetastasen. CT-Scans sind nicht erforderlich, um Hirn- oder meningeale Metastasen auszuschließen, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Erkrankung des zentralen Nervensystems. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die für mindestens 4 Wochen nach der Therapie röntgenologisch oder klinisch stabil sind und keine Anzeichen von Kavitation oder Blutungen in der/den Hirnläsion(en) aufweisen, sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind asymptomatisch und benötigen keine Kortikosteroide (muss abgesetzte Steroide mindestens 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments).
3. Der Proband hat innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Studientag 1 eine Krebstherapie erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, Biologika oder eine beliebige Prüftherapie.
4. Das Subjekt hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als alle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) Grad 2 oder höher klinisch signifikante Toxizität (ausgenommen Alopezie).
5. Der Proband hatte innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 eine größere Operation.
6. Das Subjekt weist derzeit eine symptomatische oder anhaltende, unkontrollierte Hypertonie auf, die als diastolischer Blutdruck > 90 mmHg oder systolischer Blutdruck > 140 mmHg definiert ist. Die Probanden können erneut untersucht werden, wenn gezeigt wird, dass der Blutdruck mit oder ohne Intervention kontrolliert wird.
7. Das Subjekt hat Proteinurie, definiert durch die National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) Grad > 1 zu Studienbeginn, gemessen mit einem Urinteststreifen (2+ oder höher) und bestätigt durch eine 24-Stunden-Urinsammlung (>/= 1 g/24 Std.). Die Probanden können erneut untersucht werden, wenn gezeigt wird, dass die Proteinurie mit oder ohne Intervention kontrolliert wird.
8. Das Subjekt erhält eine therapeutische Antikoagulationstherapie. Niedrig dosierte Antikoagulation (z. B. niedrig dosiertes Heparin oder Warfarin) zur Katheterprophylaxe ist zulässig. Die Verwendung von Aspirin zur Behandlung von Vorhofflimmern ist ebenfalls erlaubt.
9. Patienten mit einer anderen primären Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms, Plattenepithelkarzinoms oder anderen nicht-melanomatösen Hautkrebses oder In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses.
10. Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung(en), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Aktive unkontrollierte Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen (Personen mit stabilem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen), Nebenniereninsuffizienz in der Anamnese.
11. Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
12. Das Subjekt hat eine bekannte Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
13. Es ist bekannt, dass das Subjekt schlecht kontrollierten Diabetes mellitus hat, definiert als HbA1c > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden sind in dieser Studie zugelassen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
14. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aussetzt.
15. Das Subjekt ist nicht in der Lage, orale Tabletten normal zu schlucken oder zu absorbieren
16. Weibliches Subjekt, das stillt oder schwanger ist.
17. Der Proband nimmt CYP3A-Inhibitoren/Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein.