Fase II-studie av Ilorasertib (ABT348) hos pasienter med CDKN2A-mangelfulle solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk bekreftet, avansert eller metastatisk kreft som ikke eksisterer standard kurative eller palliative tiltak eller ikke lenger er effektive.
2. Pasienter må ha CDKN2A-defekt tumor (delesjon eller mutasjon). Definisjon av CDKN2A-mangelfull svulst: #1. CDKN2A-sletting eller mutasjon av en hvilken som helst CLIA-sertifisert sekvensering ELLER #2. >/= 30 % av tumorceller med (minst) hemizygot delesjon av FISH. Status vil bli bestemt fra arkivert vev.
3. Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1.
4. Pasienter må være >/=18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2.
6. Personen har adekvat nyrefunksjon som vist ved serumkreatininverdi på </= 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) og enten en estimert kreatininclearance-verdi på >/= 50 ml/min som bestemt av Cockcroft-Gault-formelen eller en kreatininclearance-verdi på >/= 50 ml/min basert på en 24-timers urinsamling.
7. Pasienten har adekvat leverfunksjon som vist ved serumbilirubin </= 2 x ULN og ASAT og ALAT </= 2,5 x ULN. For personer med levermetastaser er adekvat leverfunksjon demonstrert ved serumbilirubin </= 2 x ULN og ASAT/ALAT </= 5,0 x ULN.
8. Personen har tilstrekkelig benmarg som vist ved absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1500/mm3 (1,5 x 10^9/L); Blodplater >/= 100 000/mm2 (100 x 10^9/L); Hemoglobin >/= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L).
9. Personen har QTc-intervall < 500 msek på baseline elektrokardiogram.
10. Forsøkspersonen har en dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 50 %.
11. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (en av følgende listet opp nedenfor) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og opptil 3 måneder etter fullført terapi. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før oppstart av behandling og/eller kvinner etter menopause må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-ferdige. -Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus) -Vasektomiserte mannlige forsøkspersoner eller vasektomisert partner til kvinnelige forsøkspersoner -Intrauterinapparat -Dobbelbarrieremetode (kondomer, prevensjonssvamp, mellomgulv eller vaginalring med sæddrepende gelé eller krem) -I tillegg, Mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide, må godta å bruke kondom under studiens varighet og i 3 måneder etter fullført behandling.
12. Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykkeskjema før oppstart av studien og eventuelle studieprosedyrer.
13. Signert informert samtykke godkjent av Institusjonell vurderingsnemnd før pasientinnreise

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med CDKN2A villtype av et CLIA-sertifisert laboratorium
2. Personen har kjent aktiv CNS-involvering. Personen har ubehandlede metastaser i hjernen eller hjernehinnen. CT-skanninger er ikke nødvendig for å utelukke hjerne- eller hjernehinnemetastaser med mindre det er en klinisk mistanke om sykdom i sentralnervesystemet. Personer med behandlede hjernemetastaser som er radiografisk eller klinisk stabile i minst 4 uker etter behandling og som ikke har tegn på kavitasjon eller blødning i hjernelesjonen(e) er kvalifisert, forutsatt at de er asymptomatiske og ikke krever kortikosteroider (må ha seponerte steroider minst 1 uke før studiemedikamentadministrasjon).
3. Forsøkspersonen har mottatt kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, hormonell, biologisk eller annen undersøkelsesterapi innen en periode på 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før studiedag 1.
4. Personen har uavklarte toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som alle vanlige terminologikriterier for bivirkninger (NCI CTCAE v 4.0) grad 2 eller høyere klinisk signifikant toksisitet (unntatt alopecia).
5. Forsøkspersonen har gjennomgått en større operasjon innen 28 dager før studiedag 1.
6. Personen viser for tiden symptomatisk eller vedvarende, ukontrollert hypertensjon definert som diastolisk blodtrykk > 90 mmHg eller systolisk blodtrykk > 140 mmHg. Pasienter kan screenes på nytt hvis blodtrykket viser seg å være kontrollert med eller uten intervensjon.
7. Personen har proteinuri definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) grad > 1 ved baseline målt med en urinpeilepinne (2+ eller mer) og bekreftet ved en 24-timers urinsamling (>/= 1 g/24 timer). Pasienter kan screenes på nytt hvis proteinuri viser seg å være kontrollert med eller uten intervensjon.
8. Personen får terapeutisk antikoagulasjonsbehandling. Lavdose antikoagulasjon (f.eks. lavdose heparin eller warfarin) for kateterprofylakse vil være tillatt. Bruk av aspirin for behandling av atrieflimmer vil også være tillatt.
9. Pasienter med en annen primær malignitet innen 3 år før oppstart av studiebehandling med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom eller annen ikke-melanomatøs hudkreft, eller in-situ karsinom i livmorhalsen.
10. Klinisk signifikant(e) ukontrollert(e) tilstand(er), inkludert men ikke begrenset til: Aktiv ukontrollert infeksjon, Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, Ustabil angina pectoris eller hjertearytmi (pasienter med stabilt atrieflimmer er ikke utelukket), Anamnese med binyrebarksvikt.
11. Psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
12. Personen har en kjent infeksjon med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C.
13. Personen er kjent for å ha dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som HbA1c > 7 %; Personer med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
14. Enhver medisinsk tilstand som etter studieforskerens mening setter forsøkspersonen i en uakseptabel høy risiko for toksisitet.
15. Pasienten er ikke i stand til å svelge eller absorbere orale tabletter normalt
16. Kvinne som er ammende eller gravid.
17. Forsøkspersonen tar CYP3A-hemmere/induktorer innen 7 dager før administrasjonen av studiemedikamentet.