Исследование фазы II илорасертиба (ABT348) у пациентов с солидными опухолями с дефицитом CDKN2A

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически подтвержденным, запущенным или метастатическим раком, для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
2. Пациенты должны иметь CDKN2A-дефицитную опухоль (делецию или мутацию). Определение опухоли с дефицитом CDKN2A: №1. Делеция или мутация CDKN2A в результате секвенирования, сертифицированного CLIA, ИЛИ №2. >/= 30% опухолевых клеток с (по крайней мере) гемизиготной делецией по FISH. Статус будет определяться по архивной ткани.
3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1.
4. Возраст пациентов должен быть >/=18 лет.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2.
6. У субъекта адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке крови, который в </= 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) и либо расчетное значение клиренса креатинина >/= 50 мл/мин, определенное по формуле Кокрофта-Голта, либо значение клиренса креатинина >/= 50 мл/мин на основе 24-часового сбора мочи.
7. Субъект имеет адекватную функцию печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в сыворотке </= 2 x ULN и AST и ALT </= 2,5 x ULN. У пациентов с метастазами в печень адекватная функция печени подтверждается уровнем билирубина в сыворотке </= 2 x ВГН и АСТ/АЛТ </= 5,0 x ВГН.
8. У субъекта адекватный костный мозг, о чем свидетельствует абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мм3 (1,5 x 10^9/л); Тромбоциты >/= 100 000/мм2 (100 x 10^9/л); Гемоглобин >/= 9,0 г/дл (1,4 ммоль/л).
9. Субъект имеет интервал QTc < 500 мс на исходной электрокардиограмме.
10. Субъект имеет задокументированную фракцию выброса левого желудочка > 50%.
11. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (одной из перечисленных ниже) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 3 месяцев после завершения терапии. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала лечения и/или женщины в постклимактерическом периоде должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными. - Полное воздержание от полового акта (минимум один полный менструальный цикл) - Вазэктомия мужчин или партнеров женщин - Внутриматочная спираль - Метод двойного барьера (презервативы, контрацептивная губка, диафрагма или вагинальное кольцо со спермицидными желе или кремом) - Дополнительно, субъекты мужского пола (в том числе перенесшие вазэктомию), партнеры которых беременны или могут быть беременны, должны дать согласие на использование презервативов на время исследования и в течение 3 месяцев после завершения терапии.
12. Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала исследования и любых процедур исследования.
13. Подписанное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом до поступления пациента

Критерий исключения:

1. Пациенты с CDKN2A дикого типа в лаборатории, сертифицированной CLIA.
2. Субъект имеет известное активное поражение ЦНС. У субъекта есть нелеченые метастазы в головной мозг или мозговые оболочки. КТ не требуется для исключения метастазов в головной мозг или мозговые оболочки, если нет клинического подозрения на заболевание центральной нервной системы. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые рентгенологически или клинически стабильны в течение как минимум 4 недель после терапии и не имеют признаков кавитации или кровоизлияния в поражении (-ях) головного мозга, имеют право на участие, при условии, что они протекают бессимптомно и не требуют кортикостероидов (должны иметь прекращение приема стероидов по крайней мере за 1 неделю до приема исследуемого препарата).
3. Субъект получал противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, гормональную, биологическую или любую экспериментальную терапию в течение 21 дня или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до 1-го дня исследования.
4. Субъект имеет нерешенную токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемую как клинически значимая токсичность 2 степени или выше по любым Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (NCI CTCAE v 4.0) (за исключением алопеции).
5. Субъект перенес серьезную операцию в течение 28 дней до 1-го дня исследования.
6. В настоящее время у субъекта наблюдается симптоматическая или стойкая неконтролируемая гипертензия, определяемая как диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. Субъекты могут быть подвергнуты повторному скринингу, если показано, что артериальное давление контролируется с вмешательством или без него.
7. Субъект имеет протеинурию, определенную Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v 4.0), степень > 1 на исходном уровне, измеренную с помощью тест-полоски для мочи (2+ или выше) и подтвержденную 24-часовым сбором мочи (>/= 1 г/24 часа). Субъекты могут быть подвергнуты повторному скринингу, если показано, что протеинурия контролируется с вмешательством или без него.
8. Субъект получает терапевтическую антикоагулянтную терапию. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов (например, низкие дозы гепарина или варфарина) для профилактики катетеризации. Также будет разрешено использование аспирина для лечения мерцательной аритмии.
9. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в течение 3 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы или другого немеланоматозного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
10. Клинически значимое неконтролируемое(ые) состояние(я), включая, но не ограничиваясь: Активная неконтролируемая инфекция, Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, Нестабильная стенокардия или сердечная аритмия (субъекты со стабильной мерцательной аритмией не исключены), Надпочечниковая недостаточность в анамнезе.
11. Психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
12. Субъект имеет известное инфицирование ВИЧ, гепатитом B или гепатитом C.
13. Известно, что у субъекта плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как HbA1c > 7%; субъекты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов допускаются к участию в этом исследовании, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
14. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемо высокому риску токсичности.
15. Субъект не может нормально глотать или усваивать пероральные таблетки.
16. Кормящая или беременная женщина.
17. Субъект принимает ингибиторы/индукторы CYP3A в течение 7 дней до введения исследуемого препарата.