Fas II-studie av Ilorasertib (ABT348) hos patienter med CDKN2A-brist i fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bekräftad, avancerad eller metastaserande cancer för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva.
2. Patienter måste ha CDKN2A-defekt tumör (deletion eller mutation). Definition av CDKN2A-defekt tumör: #1. CDKN2A-deletion eller mutation av någon CLIA-certifierad sekvensering ELLER #2. >/= 30 % av tumörcellerna med (minst) hemizygot deletion av FISH. Status kommer att bestämmas från arkiverad vävnad.
3. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
4. Patienterna måste vara >/=18 år gamla.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2.
6. Personen har adekvat njurfunktion, vilket framgår av serumkreatininvärde på </= 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) och antingen ett uppskattat kreatininclearance-värde på >/= 50 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gaults formel eller en kreatininclearancevärde på >/= 50 ml/min baserat på en 24-timmars urinuppsamling.
7. Patienten har adekvat leverfunktion, vilket framgår av serumbilirubin </= 2 x ULN och ASAT och ALAT </= 2,5 x ULN. För patienter med levermetastaser påvisas adekvat leverfunktion av serumbilirubin </= 2 x ULN och ASAT/ALAT </= 5,0 x ULN.
8. Försökspersonen har adekvat benmärg, vilket framgår av absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1 500/mm3 (1,5 x 10^9/L); Blodplättar >/= 100 000/mm2 (100 x 10^9/L); Hemoglobin >/= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L).
9. Försökspersonen har QTc-intervall < 500 msek på baslinjens elektrokardiogram.
10. Försökspersonen har en dokumenterad vänsterkammar ejektionsfraktion > 50 %.
11. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (något av följande listade nedan) innan studiestarten, under hela studiedeltagandet och upp till 3 månader efter avslutad terapi. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas och/eller kvinnor efter klimakteriet måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila. -Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel) -Vasektomerade manliga försökspersoner eller vasektomerad partner till kvinnliga försökspersoner -Intrauterinapparat -Dubbelbarriärmetod (kondomer, preventivsvamp, diafragma eller vaginalring med spermiedödande geléer eller kräm) -Dessutom, Manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida måste gå med på att använda kondom under hela studien och i 3 månader efter avslutad behandling.
12. Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke innan studien och eventuella studieprocedurer påbörjas.
13. Undertecknat informerat samtycke godkänt av institutionsprövningsnämnden före patientinresa

Exklusions kriterier:

1. Patienter med CDKN2A vildtyp av ett CLIA-certifierat laboratorium
2. Försökspersonen har känt aktivt CNS-engagemang. Patienten har obehandlade hjärn- eller meningeala metastaser. Datortomografi krävs inte för att utesluta hjärn- eller meningeala metastaser om det inte finns en klinisk misstanke om sjukdom i centrala nervsystemet. Patienter med behandlade hjärnmetastaser som är röntgenologiskt eller kliniskt stabila i minst 4 veckor efter behandlingen och som inte har några tecken på kavitation eller blödning i hjärnskadorna är berättigade, förutsatt att de är asymtomatiska och inte kräver kortikosteroider (måste ha avbruten steroidbehandling minst 1 vecka före studieläkemedlets administrering).
3. Försökspersonen har fått anticancerbehandling inklusive kemoterapi, immunterapi, strålbehandling, hormonell, biologisk eller någon undersökningsterapi inom en period av 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före studiedag 1.
4. Försökspersonen har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som alla vanliga terminologikriterier för biverkningar (NCI CTCAE v 4.0) grad 2 eller högre kliniskt signifikant toxicitet (exklusive alopeci).
5. Försökspersonen har genomgått en större operation inom 28 dagar före studiedag 1.
6. Personen uppvisar för närvarande symtomatisk eller ihållande, okontrollerad hypertoni definierad som diastoliskt blodtryck > 90 mmHg eller systoliskt blodtryck > 140 mmHg. Försökspersoner kan screenas på nytt om blodtrycket visar sig vara kontrollerat med eller utan ingrepp.
7. Försökspersonen har proteinuri definierad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) grad > 1 vid baslinjen, mätt med en urinsticka (2+ eller mer) och bekräftad genom en 24-timmars urinsamling (>/= 1 g/24 timmar). Försökspersoner kan screenas på nytt om proteinuri visar sig vara kontrollerad med eller utan intervention.
8. Försökspersonen får terapeutisk antikoagulationsbehandling. Lågdosantikoagulation (t.ex. lågdos heparin eller warfarin) för kateterprofylax kommer att tillåtas. Användning av aspirin för behandling av förmaksflimmer kommer också att tillåtas.
9. Patienter med annan primär malignitet inom 3 år före påbörjad studiebehandling med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller annan icke-melanomatös hudcancer eller in-situ karcinom i livmoderhalsen.
10. Kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive men inte begränsat till: Aktiv okontrollerad infektion, Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, Instabil angina pectoris eller hjärtarytmi (patienter med stabilt förmaksflimmer är inte uteslutna), Historik med binjurebarksvikt.
11. Psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
12. Personen har en känd infektion med HIV, Hepatit B eller Hepatit C.
13. Det är känt att patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som HbA1c > 7 %; försökspersoner med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda.
14. Varje medicinskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning innebär att patienten löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
15. Patienten kan inte svälja eller absorbera orala tabletter normalt
16. Kvinnlig försöksperson som ammar eller är gravid.
17. Försökspersonen tar CYP3A-hämmare/inducerare inom 7 dagar före administrering av studieläkemedlet.