Fase II-studie van ilorasertib (ABT348) bij patiënten met CDKN2A-deficiënte solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigde, gevorderde of uitgezaaide kanker waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
2. Patiënten moeten een CDKN2A-deficiënte tumor hebben (deletie of mutatie). Definitie van CDKN2A-deficiënte tumor: #1. CDKN2A deletie of mutatie door een CLIA-gecertificeerde sequencing OF #2. >/= 30% van de tumorcellen met (minstens) hemizygote deletie door FISH. De status wordt bepaald op basis van gearchiveerd weefsel.
3. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
4. Patiënten moeten >/=18 jaar oud zijn.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2.
6. Proefpersoon heeft een adequate nierfunctie, zoals blijkt uit een serumcreatininewaarde van </= 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) en een geschatte creatinineklaring van >/= 50 ml/min zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-formule of een creatinineklaringswaarde van >/= 50 ml/min gebaseerd op een 24-uurs urineverzameling.
7. Proefpersoon heeft een adequate leverfunctie zoals aangetoond door serumbilirubine </= 2 x ULN en AST en ALT </= 2,5 x ULN. Bij proefpersonen met levermetastasen wordt een adequate leverfunctie aangetoond door serumbilirubine </= 2 x ULN en AST/ALT </= 5,0 x ULN.
8. Proefpersoon heeft voldoende beenmerg zoals aangetoond door absolute neutrofielentelling (ANC) >/= 1.500/mm3 (1,5 x 10^9/l); Bloedplaatjes >/= 100.000/mm2 (100 x 10^9/L); Hemoglobine >/= 9,0 g/dl (1,4 mmol/l).
9. Proefpersoon heeft QTc-interval < 500 msec op basislijn elektrocardiogram.
10. De proefpersoon heeft een gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie > 50%.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (een van de volgende hieronder vermeld) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 3 maanden na voltooiing van de therapie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en/of postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe hebben om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. -Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruatiecyclus) -Gevasectomiseerde mannelijke proefpersonen of gesteriliseerde partner van vrouwelijke proefpersonen -Intra-uterien apparaat -Dubbele-barrièremethode (condooms, anticonceptiesponsje, diafragma of vaginale ring met zaaddodende gelei of crème) -Bovendien, mannelijke proefpersonen (inclusief degenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partners zwanger zijn of zwanger zouden kunnen zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de therapie.
12. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemmingsformulieren te ondertekenen voorafgaand aan de start van de studie en eventuele studieprocedures.
13. Ondertekende geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Institutional Review Board voorafgaand aan binnenkomst van de patiënt

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met CDKN2A wildtype door een CLIA-gecertificeerd laboratorium
2. Proefpersoon heeft actieve CZS-betrokkenheid gekend. De patiënt heeft onbehandelde hersen- of meningeale metastasen. CT-scans zijn niet nodig om hersen- of meningeale metastasen uit te sluiten, tenzij er een klinische verdenking is van een ziekte van het centrale zenuwstelsel. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die radiografisch of klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken na de therapie en geen bewijs hebben van cavitatie of bloeding in de hersenlaesie(s) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben (moet gestopt met het gebruik van steroïden ten minste 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).
3. Proefpersoon heeft antikankertherapie gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, hormonale, biologische of enige onderzoekstherapie binnen een periode van 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan Studiedag 1.
4. Proefpersoon heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als alle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) graad 2 of hoger klinisch significante toxiciteit (exclusief alopecia).
5. Proefpersoon heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan studiedag 1 een grote operatie ondergaan.
6. Proefpersoon vertoont momenteel symptomatische of aanhoudende, ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als diastolische bloeddruk > 90 mmHg of systolische bloeddruk > 140 mmHg. Proefpersonen kunnen opnieuw worden gescreend als blijkt dat de bloeddruk met of zonder tussenkomst onder controle is.
7. Proteïnurie gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) graad > 1 bij baseline zoals gemeten met een urine-peilstok (2+ of hoger) en bevestigd door een 24-uurs urineverzameling (>/= 1 g/24 uur). Onderwerpen kunnen opnieuw worden gescreend als wordt aangetoond dat proteïnurie met of zonder tussenkomst onder controle is.
8. Proefpersoon krijgt therapeutische antistollingstherapie. Lage dosis antistolling (bijv. lage dosis heparine of warfarine) voor katheterprofylaxe is toegestaan. Het gebruik van aspirine voor de behandeling van boezemfibrilleren is ook toegestaan.
9. Patiënten met een andere primaire maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of andere niet-melanomateuze huidkanker, of in-situ carcinoom van de baarmoederhals.
10. Klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot: Actieve ongecontroleerde infectie, Symptomatisch congestief hartfalen, Instabiele angina pectoris of hartritmestoornissen (proefpersonen met stabiel atriumfibrilleren zijn niet uitgesloten), Voorgeschiedenis van bijnierinsufficiëntie.
11. Psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
12. Proefpersoon heeft een bekende infectie met HIV, Hepatitis B of Hepatitis C.
13. Van de patiënt is bekend dat hij diabetes mellitus slecht onder controle heeft, gedefinieerd als HbA1c > 7%; proefpersonen met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden worden in dit onderzoek toegelaten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan.
14. Elke medische aandoening waarbij de proefpersoon naar de mening van de onderzoeksonderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit loopt.
15. Proefpersoon kan orale tabletten niet normaal doorslikken of absorberen
16. Vrouwelijke proefpersoon die borstvoeding geeft of zwanger is.
17. De proefpersoon neemt CYP3A-remmers/-inductoren binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.