Estudio de fase II de ilorasertib (ABT348) en pacientes con tumores sólidos deficientes en CDKN2A

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer avanzado o metastásico confirmado histológicamente para los cuales no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas.
2. Los pacientes deben tener un tumor con deficiencia de CDKN2A (deleción o mutación). Definición de tumor deficiente en CDKN2A: #1. Deleción o mutación de CDKN2A por cualquier secuenciación certificada por CLIA O #2. >/= 30% de células tumorales con (al menos) deleción hemicigótica por FISH. El estado se determinará a partir del tejido archivado.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
4. Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
6. El sujeto tiene una función renal adecuada demostrada por un valor de creatinina sérica de </= 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y un valor de aclaramiento de creatinina estimado de >/= 50 ml/min según lo determinado por la fórmula de Cockcroft-Gault o una valor de aclaramiento de creatinina >/= 50 ml/min basado en una recolección de orina de 24 horas.
7. El sujeto tiene una función hepática adecuada demostrada por la bilirrubina sérica </= 2 x ULN y AST y ALT </= 2,5 x ULN. Para sujetos con metástasis hepática, la función hepática adecuada se demuestra mediante bilirrubina sérica </= 2 x ULN y AST/ALT </= 5,0 x ULN.
8. El sujeto tiene una médula ósea adecuada como lo demuestra el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1500/mm3 (1,5 x 10^9/L); Plaquetas >/= 100.000/mm2 (100 x 10^9/L); Hemoglobina >/= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L).
9. El sujeto tiene un intervalo QTc < 500 ms en el electrocardiograma de referencia.
10. El sujeto tiene una Fracción de Eyección Ventricular Izquierda documentada > 50%.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (uno de los siguientes que se enumeran a continuación) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y/o las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. -Abstinencia total de relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo) -Sujetos vasectomizados masculinos o pareja vasectomizada de sujetos femeninos -Dispositivo intrauterino -Método de doble barrera (preservativo, esponja anticonceptiva, diafragma o anillo vaginal con jaleas o cremas espermicidas) -Además, los sujetos masculinos (incluidos los vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia.
12. Capacidad para comprender y voluntad para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio.
13. Consentimiento informado firmado aprobado por la Junta de Revisión Institucional antes del ingreso del paciente

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con CDKN2A de tipo salvaje por un laboratorio certificado por CLIA
2. El sujeto tiene afectación activa conocida del SNC. El sujeto tiene metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas. No se requieren tomografías computarizadas para descartar metástasis cerebrales o meníngeas a menos que exista una sospecha clínica de enfermedad del sistema nervioso central. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que estén radiográficamente o clínicamente estables durante al menos 4 semanas después de la terapia y no tengan evidencia de cavitación o hemorragia en la(s) lesión(es) cerebral(es) son elegibles, siempre que sean asintomáticos y no requieran corticosteroides (deben haber interrumpió los esteroides al menos 1 semana antes de la administración del fármaco del estudio).
3. El sujeto ha recibido terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia hormonal, biológica o cualquier terapia de investigación dentro de un período de 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del Día 1 del estudio.
4. El sujeto tiene toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como cualquier criterio de terminología común para eventos adversos (NCI CTCAE v 4.0) de grado 2 o toxicidad clínicamente significativa superior (excluyendo la alopecia).
5. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio.
6. El sujeto presenta actualmente hipertensión no controlada sintomática o persistente definida como presión arterial diastólica > 90 mmHg o presión arterial sistólica > 140 mmHg. Los sujetos pueden volver a examinarse si se demuestra que la presión arterial está controlada con o sin intervención.
7. El sujeto tiene proteinuria definida por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v 4.0) de grado > 1 al inicio medido con una tira reactiva de orina (2+ o más) y confirmado por una recolección de orina de 24 horas (>/= 1 g/24 horas). Los sujetos pueden volver a examinarse si se demuestra que la proteinuria se controla con o sin intervención.
8. El sujeto está recibiendo terapia de anticoagulación terapéutica. Se permitirá la anticoagulación en dosis bajas (p. ej., heparina o warfarina en dosis bajas) para la profilaxis del catéter. También se permitirá el uso de aspirina para el tratamiento de la fibrilación auricular.
9. Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas u otro cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, o carcinoma de cuello uterino in situ.
10. Condiciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otras: Infección no controlada activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca (no se excluyen los sujetos con fibrilación auricular estable), antecedentes de insuficiencia suprarrenal.
11. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. El sujeto tiene una infección conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
13. Se sabe que el sujeto tiene diabetes mellitus mal controlada definida como HbA1c > 7 %; los sujetos con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
14. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador del estudio, coloque al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.
15. El sujeto no puede tragar o absorber las tabletas orales normalmente
16. Sujeto femenino que está amamantando o embarazada.
17. El sujeto toma inhibidores/inductores de CYP3A en los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.