Étude de phase II sur l'Ilorasertib (ABT348) chez des patients atteints de tumeurs solides déficientes en CDKN2A

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un cancer histologiquement confirmé, avancé ou métastatique pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
2. Les patients doivent avoir une tumeur déficiente en CDKN2A (délétion ou mutation). Définition de la tumeur déficiente en CDKN2A : #1. Suppression ou mutation de CDKN2A par tout séquençage certifié CLIA OU #2. >/= 30 % des cellules tumorales avec (au moins) délétion hémizygote par FISH. Le statut sera déterminé à partir des tissus archivés.
3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1.
4. Les patients doivent être >/= 18 ans.
5. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Le sujet a une fonction rénale adéquate comme démontré par une valeur de créatinine sérique de </= 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et soit une valeur estimée de clairance de la créatinine de >/= 50 mL/min comme déterminé par la formule de Cockcroft-Gault ou un valeur de clairance de la créatinine >/= 50 ml/min basée sur une collecte d'urine de 24 heures.
7. Le sujet a une fonction hépatique adéquate, comme en témoigne la bilirubine sérique </= 2 x LSN et l'AST et l'ALT </= 2,5 x LSN. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, une fonction hépatique adéquate est démontrée par la bilirubine sérique </= 2 x LSN et AST/ALT </= 5,0 x LSN.
8. Le sujet a une moelle osseuse adéquate, comme en témoigne le nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1 500/mm3 (1,5 x 10^9/L) ; Plaquettes >/= 100 000/mm2 (100 x 10^9/L) ; Hémoglobine >/= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L).
9. Le sujet a un intervalle QTc < 500 msec sur l'électrocardiogramme de base.
10. Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée > 50 %.
11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (l'une des suivantes énumérées ci-dessous) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer. -Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet) -Sujets masculins vasectomisés ou partenaire vasectomisé de sujets féminins -Dispositif intra-utérin -Méthode à double barrière (préservatifs, éponge contraceptive, diaphragme ou anneau vaginal avec gelées ou crème spermicide) -De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement.
12. Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude et de toute procédure d'étude.
13. Consentement éclairé signé et approuvé par le comité d'examen institutionnel avant l'entrée du patient

Critère d'exclusion:

1. Patients avec CDKN2A de type sauvage par un laboratoire certifié CLIA
2. Le sujet a une implication active connue du SNC. Le sujet présente des métastases cérébrales ou méningées non traitées. Les tomodensitogrammes ne sont pas nécessaires pour exclure des métastases cérébrales ou méningées, à moins qu'il n'y ait une suspicion clinique de maladie du système nerveux central. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui sont radiographiquement ou cliniquement stables pendant au moins 4 semaines après le traitement et qui ne présentent aucun signe de cavitation ou d'hémorragie dans la ou les lésions cérébrales sont éligibles, à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes (doivent avoir interrompu les stéroïdes au moins 1 semaine avant l'administration du médicament à l'étude).
3. - Le sujet a reçu une thérapie anticancéreuse, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie, une thérapie hormonale, biologique ou toute thérapie expérimentale sur une période de 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le jour d'étude 1.
4. - Le sujet présente des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, défini comme tout Critère de terminologie commun pour les événements indésirables (NCI CTCAE v 4.0) grade 2 ou toxicité cliniquement significative supérieure (à l'exclusion de l'alopécie).
5. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le premier jour de l'étude.
6. Le sujet présente actuellement une hypertension symptomatique ou persistante, non contrôlée, définie comme une pression artérielle diastolique > 90 mmHg ou une pression artérielle systolique > 140 mmHg. Les sujets peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage s'il s'avère que la pression artérielle est contrôlée avec ou sans intervention.
7. Le sujet a une protéinurie définie par le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 4.0) grade> 1 au départ, mesuré par une bandelette urinaire (2+ ou plus) et confirmé par une collecte d'urine de 24 heures (> / = 1g/24h). Les sujets peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage s'il s'avère que la protéinurie est contrôlée avec ou sans intervention.
8. Le sujet reçoit un traitement anticoagulant thérapeutique. L'anticoagulation à faible dose (par exemple, héparine ou warfarine à faible dose) pour la prophylaxie par cathéter sera autorisée. L'utilisation d'aspirine pour le traitement de la fibrillation auriculaire sera également autorisée.
9. - Patients présentant une autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome épidermoïde ou d'un autre cancer de la peau non mélanomateux, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
10. Affection(s) non contrôlée(s) cliniquement significative(s), y compris, mais sans s'y limiter : infection active non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque (les sujets atteints de fibrillation auriculaire stable ne sont pas exclus), antécédents d'insuffisance surrénalienne.
11. Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
12. Le sujet a une infection connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
13. Le sujet est connu pour avoir un diabète sucré mal contrôlé défini comme HbA1c > 7 % ; les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont admis dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.
14. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, expose le sujet à un risque élevé inacceptable de toxicités.
15. Le sujet est incapable d'avaler ou d'absorber des comprimés oraux normalement
16. Sujet féminin allaitant ou enceinte.
17. Le sujet prend des inhibiteurs/inducteurs du CYP3A dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.