Antibiotická profylaxe v prevenci infekcí v místě operace po vybraných urgentních abdominálních chirurgických výkonech

Úvod Infekce související s chirurgickým výkonem byla vždy považována za hlavní příčinu mortality a morbidity chirurgických pacientů. ATB profylaxe se stala v chirurgické praxi průlomem z hlediska prevence chirurgických pooperačních komplikací (Surgical Site Infection - SSI) a radikálního zlepšení operačních výsledků. ATB profylaxe před intervenčními výkony však představuje 1/3 nákladů na léčivé přípravky a je také potenciálně nebezpečná. I jednorázové použití antibiotika může být příčinou rozvoje nozokomiální infekce s nepostradatelnou mortalitou a nákladnou léčbou. Během posledních 10 let bylo v celosvětové literatuře předloženo několik doporučení, která se týkala indikací a způsobu podávání antibiotik před plánovaným nebo akutním chirurgickým výkonem; se rozšiřují indikace akutních výkonů a zvyšuje se spotřeba antibiotik. Nadměrná přednemocniční a nemocniční expozice antibiotikům však souvisí s rozvojem mikrobiální rezistence, která se projevuje vyšším výskytem nozokomiálních infekcí (zdravotní péče – přidružená infekce – HAI) – infekcí močových cest, zápalu plic, katetrizační infekce a dalších onemocnění, jako je Clostridium kolitida způsobená vysoce virulentním typem. Některé studie navíc naznačují špatnou compliance v dávkování a načasování antibiotické profylaxe, což způsobuje pouze negativní efekt profylaxe bez pozitivního ovlivnění SSI. Tyto poznatky a nesouhlas nás vedly k vypracování protokolu pro prospektivní randomizovanou placebem kontrolovanou studii, která by mohla být základem pro správnou chirurgickou praxi v podmínkách vyšetřujícího.

Cíl projektu Cílem této prospektivní randomizované placebem kontrolované studie je prokázat pozitivní efekt antibiotické profylaxe na incidenci SSI u pacientů se srovnatelným rizikem rozvoje jiných nozokomiálních infekcí v případě akutních abdominálních výkonů pro diagnostiku jako je apendicitida, ileus tenkého střeva a žaludku nebo perforace tenkého střeva a tedy s vyloučením terciární peritonitidy. Sekundárním cílem je identifikovat skupinu pacientů, u kterých riziko rozvoje nozokomiální infekce převyšuje přínos ATB profylaxe. Terciárním cílem je posoudit, zda má předoperační mikrobiální screening význam pro snížení HAI. Po porovnání finanční náročnosti terapie (včetně SSI a HAI obecně) bude možné předložit podklady pro návrh doporučeného postupu podávání antibiotické profylaxe u nejběžnějších akutních chirurgických výkonů s ohledem na rizikové faktory vzniku nozokomiálních infekcí. Taková prospektivní randomizovaná placebem kontrolovaná studie nebyla v České republice provedena; další studie s podobnou cílovou skupinou pacientů (velmi častá v chirurgické praxi) nebyla ve světové literatuře publikována.

Hypotéza Správně podávaná antibiotická profylaxe před akutními břišními výkony snižuje frekvenci SSI. Může zvýšit frekvenci závažných nozokomiálních infekcí u rizikové skupiny pacientů. racionální používání antibiotické profylaxe by však mělo vést ke snížení výskytu nozokomiálních infekcí s klinickými a socioekonomickými dopady včetně prevence obávaných závažných infekcí spojených se zdravotní péčí (HAI).

Metodologie

Metoda je zaměřena na:

1. Posouzení vlivu rizik na rozvoj nozokomiálních nákaz ve prospěch pacienta (ASA, morbidita, relevance aktuálního onemocnění, mikrobiální screening zaměřený na komunitní infekci, BMI, předchozí hospitalizace ve zdravotnickém zařízení).
2. Posouzení peroperačního vlivu na genezi nozokomiálních infekcí (správné podávání ATB profylaxe- kontrola protokolu, perioperační vlivy - krevní ztráta, tělesná teplota, rozsah zánětu, SIRS, délka operace, pobyt na JIP, mikrobiální profil, analgezie, fyzioterapie, komplikace Posouzení).
3. Posouzení vlivu ATB, pokud jsou správně podávána, na vznik SSI u akutních výkonů (délka hospitalizace, délka léčby a komplikace).
4. Dlouhodobé a socioekonomické dopady SSI (60 dní sledování, hodnocení kvality života), standardní návrh. Po ukončení monitoringu pacienta bude pomocí nemocničního informačního systému provedena analýza nákladů na hospitalizaci včetně medikace, operace a pooperační ambulantní kontroly.

Vhodnými pacienty pro zařazení do studie jsou všichni pacienti s následující diagnózou operovaní na místě: Akutní apendicitida (klasická nebo laparoskopická apendektomie), ileus tenkého střeva (adheziolýza, enterotomie s odsáváním nebo resekcí tenkého střeva), perforovaný žaludek nebo duodenální ulcer (klasická excize vředu a sutura stěny GIT), tedy pacienti bez stercorální peritonitidy. Pacient bude definitivně zařazen, pokud podepsal předoperační informovaný souhlas, kterému dobře rozuměl a jehož diagnóza byla potvrzena během operace. Vyřazeni budou pacienti mladší 18 let, těhotné ženy a pacienti se známou alergií na podávaná ATB a dále pokud jejich psychický stav neumožňuje náležité poučení a podepsání informovaného souhlasu a další pacienti, kteří ATB užívali v průběhu posledních 2 týdnů.

Předoperační péče, vlastní operační výkon a následná pooperační péče není přímým předmětem studie a bude probíhat podle dosud známých postupů.

60 minut před chirurgickým zákrokem bude pacientovi podána terapeutická látka (antibiotikum) nebo placebo ve formě intravenózní infuze pro podezření na výše uvedenou diagnózu. Pokud operace trvá déle než 3 hodiny, infuze se opakuje. Po rozboru nejčastějších patogenů v individuální klinické diagnóze mikrobiolog vybral tyto preparáty: Akutní apendicitida - Cefuroxim (Zinacef 1,5 g) + Ornidazol (Avrazor 1 g), perforovaný vřed - Aminopenicilin + inhibitor (Amoksiklav 2,4 g) + Fluconazol 800 mg ileusv. tenkého střeva - Cefuroxim (Zinacef 1,5 g) + Metronidazol (Avrazor 1 g). Chirurg potvrdí definitivní diagnózu během operace, která potvrdí definitivní zařazení do studie. Chirurg nebude přítomen ředění nebo podávání činidla. Nikdo z ošetřujícího personálu studie nebude schopen rozlišit, zda pacientovi bylo podáno antibiotikum nebo fyziologický roztok. Profylaxe bude prodloužena na 24 hodin v běžné poloviční dávce dle publikačních zdrojů.

Randomizace bude provedena pomocí generátoru náhodných čísel. Tato sekvence bude začleněna do jednoduché digitální databáze pacientů s internetovým přístupem, ke kterému bude chráněn heslem. Jedna vzdělaná sestra JIP zadá pouze základní údaje o pacientech a systém sám určí, zda připravit placebo nebo ředěné antibiotikum. Od tohoto okamžiku budou tyto informace důvěrné a software bude přístupný pouze pro zadávání dalších sledovaných parametrů. Rozdělení do jednotlivých skupin bude provedeno v průběžných kontrolách po šestiměsíčních intervalech a konečné rozdělení po ukončení studia. Celkem budou 2 hlavní skupiny a 6 podskupin a tyto 3 podskupiny podle individuální diagnózy každá s 1 kontrolní skupinou. Pokud dojde k závažné komplikaci (alergické reakci), hlavní vyšetřovatel může odhalit oslepení pomocí specifického hesla; vstup do systému automaticky znamená vyloučení pacienta ze studie.

Pacienti budou propuštěni z nemocnice na základě kritérií (souhlas pacienta, bez známek těžké infekce (SIRS), dostatečný perorální příjem, dostatečná analgezie perorálními analgetiky, léčitelné v ambulanci); pacient bude v případě komplikací léčen ambulantně; pacienti budou v případě nekomplikovaného průběhu dotázáni na telefon a budou vyzváni k vyplnění dotazníku kvality života (SF36) 30. a 60. den.

Demografické údaje o zařazených pacientech a sledovaných datech budou zaznamenávány do speciálních karet a přenášeny ve speciálně vytvořeném softwaru k dalšímu zpracování.

Vyšetřovatelé předpokládají, že zahrnou celkem 500 pacientů během 3 let.

Časový harmonogram:

1. ročník projektu: vytvoření randomizačního programu, edukace personálu, tvorba software, zařazení 130 pacientů s diagnózou apendicitidy, 18 pacientů s ileem tenkého střeva a 35 pacientů s perforací ulcerózní choroby. Zpracování dat. Výsledky budou vyhodnoceny na konci roku.
2. rok řešení: Zařazení 130 pacientů s diagnózou apendicitidy, 18 pacientů s ileem tenkého střeva a 35 pacientů s perforací ulcerózní choroby. Bude provedena analýza dat a analýza podskupin a dílčí výsledky budou zpracovány a prezentovány.
3. rok řešení: Zařazení 90 pacientů s diagnózou apendicitidy, 14 pacientů s ileem tenkého střeva a 30 pacientů s perforací ulcerózní choroby. Následné ukončení. Definitivní sběr dat, analýza, vyhodnocení výsledků včetně finanční analýzy. Standardní návrh. Prezentace na národních a mezinárodních fórech, publikace.

Hlavní řešitel bude aplikovat vytvořený protokol a bude průběžně kontrolovat jeho dodržování včetně harmonogramu, bude zpracovávat průběžná data, bude vyhodnocovat shodu dat s literaturou a připraví jejich prezentaci a publikaci a zpracuje konečné výsledky. 2. spolupracovník garantuje mikrobiologickou část projektu; 3. a 4. spolupracovníci budou shromažďovat poměrně velké množství dat a zadávat je do vytvořeného systému. 5. a 6. spolupracovníci budou kontrolovat zařazení vhodných pacientů do studie (tzn. akutní výkon), procento zařazených pacientů z počtu vhodných pacientů je důležitým kritériem pro významnost shromážděných dat. Spolupracují také při zpracování prezentačních dat. 7. spolupracovník kontroluje správnost sběru dat. 5 specificky vzdělaných samostatných sester, které se k pacientovi nedostanou (24 hodinová služba), připraví pacientům infuze dle získaných randomizačních dat - placebo nebo sledovaná skupina. Administrativní pracovník vybírá data z informačního systému a kartotéky pacientů, eviduje a vybírá studijní karty a dohlíží na jejich správné vyplnění.

Způsob sběru dat Sběr dat bude veden v rámci předoperačního vyšetření: Demografická data (věk, diagnóza, komorbidita vyjádřená skóre - ASA, BMI, krevní obraz, CRP), mikrobiologické vzorky pro detekci vlivu komunitních patogenů, zejména bude se hledat přítomnost multirezistentních patogenů – Clostridium difficile.

V průběhu operace: hodnocení peroperačního nálezu, riziko SSI 0-3 body; bodování kontaminace I-IV, sledování tělesné teploty (BT), krevní ztráty (včetně vážení obrazovek), délka operace.

V pooperačním období se bude zaznamenávat: počet transfuzních přípravků, počet dní na UPV, dny na JIP, perorální příjem, fyzioterapie, invazivní vstupy (periferní žilní katétr, permanentní močový katétr, nazogastrická sonda, drény) a kvalita analgezie (Visual Analog Měřítko - VAS).

Při propuštění: odběr vzorků na mikrobiologické vyšetření, záznam výskytu SSI a dalších HAI definovaných podle kritérií Národní sítě pro zdravotní bezpečnost (NHSN), vyplnění hodnocení dotazníku kvality života (SF36).

Po propuštění: komplikace budou zaznamenávány do 30. a 60. dne (SSI a HAI), hodnocení kvality života. Po ukončení monitoringu pacienta bude pomocí nemocničního informačního systému provedena analýza nákladů na hospitalizaci včetně medikace, operace a pooperační ambulantní kontroly.

Statistika:

Morbidita, která se pohybuje od 15 do 20 %, výzkumníci považují 10 % za klinicky významné snížení. Minimální rozsah každého souboru je 118 při uvážení 5% hladiny významnosti pro jednostranný test a testovací síly 70%; minimální rozsah každého odběru pro podíl nozokomiální infekce 6-10 % je 234 v případě klinicky významného poklesu o 5 %. Odhady počtů potřebných pro detekci klinického rozdílu dva dny (odhad směrodatné odchylky 2,6 pro apendicitidu resp. 3,2 pro perforaci a 2,3 pro ileus tenkého střeva) vedou k hodnotám 36, 47 a 25 osob v každé skupině. Celkový počet na každý soubor je 250 osob a splňuje výše uvedená kritéria a postačují rozsahy 175, 50 a 25 v každé podskupině. Homogenita skupin bude porovnána na základě deskriptivních statistických metod; rizikové faktory budou hodnoceny pomocí regresní analýzy a multivariantní analýzy. Při porovnání základních faktorů p

Informovaný souhlas pacienta (zkrácená verze, kompletní verze byla schválena etickou komisí a je přiložena v příloze): Popis studie: Každý chirurgický výkon má své riziko tzv. pooperační infekční komplikace. Jednou z možností, jak těmto komplikacím předejít, je preventivní podávání antibiotik těsně před výkonem – tzv. antibiotická (ATB) profylaxe. Neexistují jednoznačné důkazy o pozitivním efektu profylaktického použití ATB u některých akutních chirurgických výkonů. Na druhou stranu zavedení ATB profylaxe má své komplikace. Cíl studie: Cílem studie je doporučení, zda má podávání ATB profylaxe v daných případech pozitivní vliv na snížení výskytu pooperačních infekčních komplikací a zda je tento benefit vyšší než rizika spojená s podáváním ATB. Zařazení do studie a vodivost: Jednorázové zařazení je založeno pouze na rozhodnutí pacienta (přibližně 500 pacientů). Účast ve studii bude nabídnuta pacientům, kteří budou operováni pro akutní apendicitidu, perforovaný žaludeční nebo dvanáctníkový vřed nebo pro ileus tenkého střeva. Těhotné a kojící ženy jsou ze studie vyloučeny. Po souhlasu pacienta s účastí ve studii bude podán intravenózní přípravek, který obsahuje účinnou látku (antibiotikum) nebo placebo (pouze fyziologický roztok). Obě podávané látky jsou registrovanými přípravky podávanými k danému účelu v obecné praxi. Šance na aplikaci buď aktivního přípravku nebo placeba je 50:50. Pacient bude telefonicky dotázán na konkrétní pooperační komplikace 30. a 60. den po operaci. V případě podezření na komplikaci bude pacient vyšetřen a ošetřen standardním postupem. Dále bude požádán o vyplnění dotazníku o kvalitě života. Zdravotní rizika: Tato studie se netýká prakticky žádného nadměrného rizika. Podávání ATB a placeba nijak neovlivňuje operační výkon ani pooperační péči. Neinvazivní odběr vzorků ke kultivaci (odběr moči, sputa - sekrece ze sliznice dýchacích cest, stěr z krku a stolice). Odškodnění za ublížení na zdraví: Pokud se pacient zavazuje řídit se pokyny lékaře a jeho týmem a v důsledku podání jakéhokoli přípravku dojde k poškození zdraví pacienta, uhradí zadavatel studie veškeré náklady na léčbu tohoto poškození, které nejsou hrazeny pacientem. zdravotní pojištění. Prohlášení pacienta: Já, níže podepsaný, souhlasím se svou účastí ve studii. Jsem starší 18 let. Byl jsem podrobně informován o cíli studia, jeho postupech a co se ode mě očekává. Studijní lékař mi vysvětlil očekávané přínosy a možná zdravotní rizika. Beru na vědomí, že provedená studie je vyšetřovací činností. Studie je randomizovaná, a proto uznávám možnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin, které se liší terapií. Plně jsem rozuměl a mám možnost klást doplňující otázky, které mi byly uspokojivě zodpovězeny. Informoval jsem vedoucího studie o všech svých nemocech a lécích, které jsem za posledních 28 dní užíval a také o lécích, které aktuálně užívám. Prohlašuji, že v době zařazení do studie vím, že jsem těhotná. Rozumím tomu, že svou účast ve studii mohu kdykoli přerušit nebo odvolat, aniž by to ovlivnilo průběh mé další léčby. Moje osobní údaje budou po zápisu do studia uchovávány v plné důvěrnosti dle platných zákonů v ČR. Na základě mého uděleného souhlasu mohou být moje původní lékařské informace zpřístupněny oprávněně získaným údajům zástupcům zadavatele, nezávislým etickým komisím a mezinárodním či místním kompetentním orgánům (Státní ústav pro kontrolu léčiv v ČR). Pro tyto případy je zaručena ochrana důvěrnosti osobních údajů. Za účast na studiu mi nebudou účtovány žádné náklady a současně se zápisem do studia nesouvisí žádná finanční odměna. Pochopil jsem, že mé jméno nebude nikdy uvedeno ve zprávách o této studii. (datum, jméno, podpis) Spolupráce Pracoviště spolupracovníka se účastní postgraduálního vzdělávání; spolupracovník je uznávaným chirurgickým odborníkem, a proto je zárukou správného vedení studia a aplikace výsledků v praxi; spolupráce bude potvrzena dohodou.

Diskuse Pracoviště zkoušejícího bude provádět interní retrospektivní studii zabývající se SSI u pacientů s apendicitidou a perforací žaludečního vředu. Ročně bude provedeno 180-200 akutních apendektomií s frekvencí SSI 2,5 - 18,5 % dle kontaminace. Obdobně bude hodnocena skupina pacientů s perforací žaludečního vředu (n=42) se SSI 14,3 %, celkovou morbiditou 35 % a mortalitou 11,9 %. Všechny tyto údaje korelují s výsledky ze světové literatury, je však možné, že po retrospektivním hodnocení správné sledování ATB profylaxe (40% compliance) a stratifikace pacienta sníží frekvenci komplikací.

Informační pracoviště projektanta provádí stovky výše uvedených operací, které je předpokladem pro dokončení studie. Této studie se zúčastní především mladý chirurg, který bude řídit metodiku nemocniční péče i operace pod dohledem zkušeného lékaře a bude edukován pro sledování pacientů. Statistické vyhodnocení provede odborný statistik. Hlavní řešitel má četné zkušenosti s klinickými studiemi a své výsledky publikoval v časopisech. Další specifické vybavení není pro studijní postup nutné.

Závěr Navržená prospektivní randomizovaná dvojitě zaslepená studie poskytne jasné výsledky hodnotící vliv podávání ATB profylaxe na výskyt SSI a dalších HAI v případě nejčastějších akutně prováděných chirurgických výkonů. Analýza rizikových faktorů a náklady na léčbu pomohou určit skupinu pacientů, kteří budou mít prospěch z profylaxe a naopak.

Očekávané výsledky a význam projektu Výsledky projektu poslouží jako podklad pro stanovení doporučeného postupu podávání antibiotické profylaxe v chirurgii. Bude zaveden standardizovaný protokol pro monitorování pacientů včetně monitoringu nozokomiálních infekcí, který lze aplikovat ve všeobecné chirurgické praxi. V rámci studia bude vytvořen jednoduchý univerzální software, který spravuje databázi pacientů a umožňuje tak rychlé souběžné hodnocení kvality zdravotní péče. Případné snížení frekvence nozokomiálních infekcí by mělo přinést významný ekonomický přínos pro chirurgickou praxi. Vzhledem k tomu, že podobná komplexní prospektivní studie nebyla publikována v národních a mezinárodních časopisech, publikace v impaktovaném časopise; socioekonomická analýza bude publikována zejména v národních lékařských časopisech, aby byla snadno dostupná.

Projekt by měl napomoci prevenci nozokomiálních infekcí (HAI) a omezení jejich geneze a tím zvýšit chirurgickou péči, zkrátit hospitalizaci a měl by mít dopad na celou společnost.