Studie sapanisertibu, kombinace sapanisertibu s MLN1117, paklitaxelu a kombinace sapanisertibu s paklitaxelem u žen s rakovinou endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická nebo cytologická diagnostika karcinomu endometria (včetně endometrioidního, serózního, smíšeného adenokarcinomu, karcinomu z jasných buněk nebo karcinosarkomu).
2. Důkaz, že rakovina endometria je pokročilá, recidivující nebo perzistentní a relabovala nebo je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu.
3. Alespoň 1 předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny, ale ne více než 2 předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu karcinomu endometria. Předchozí léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii/radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizovaná terapie bude považována za systémový chemoterapeutický režim.
4. Onemocnění měřitelné pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, definované jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 dimenzi (nejdelší průměr, který se má zaznamenat). Každá léze musí být větší nebo rovna (>=) 10 milimetrů (mm) na dlouhé ose při měření počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Lymfatické uzliny musí být >= 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.
5. Nádor je přístupný a účastník souhlasí s podstoupením čerstvých biopsií nádoru.
6. Účastnice starší 18 let.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2

8. Účastnice, které:

   • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně, a to od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní označení [ například, United States Prescription Information (USPI), Souhrn údajů o přípravku (SmPC) atd.]) po poslední dávce studovaného léku, NEBO
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

9. Klinické laboratorní hodnoty specifikované níže během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku:

   • Zásoba kostní dřeně konzistentní s absolutním počtem neutrofilů (ANC) >= 1500 na mikrolitr (/mcL); počet krevních destiček >= 100 000/mcl; hemoglobin A1c (HbA1c) méně než (<) 6,5 procenta (%).
   • Celkový bilirubin musí být nižší nebo roven (<=) 1,5 * horní hranici normálu (ULN).
   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) musí být <= 2,5 * horní hranice normálního rozmezí. AST a ALT mohou být zvýšeny až na 5násobek ULN, pokud lze jejich zvýšení důvodně připsat přítomnosti metastatického onemocnění jater.
   • Clearance kreatininu >= 50 mililitrů za minutu na 1,73 metru čtverečního (ml/min/1,73 m^2) na základě odhadu Cockcroft-Gault nebo na základě 12- nebo 24hodinového sběru moči.
   • Sérová glukóza nalačno < 130 miligramů na decilitr (mg/dl) a triglyceridy nalačno <= 300 mg/dl.
10. Schopnost polykat perorální léky, ochota provádět profylaxi mukositidy a vhodný žilní přístup pro odběr krve požadovaný ve studii.
11. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být účastníkem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči v den 1 před první dávkou studovaného léku. Ženy, které kojí a kojí, nemají nárok.
2. Předchozí léčba jakýmkoliv týdenním taxanovým režimem.
3. Závažné hypersenzitivní reakce na paklitaxel nebo kteroukoli z jeho pomocných látek v anamnéze.
4. Předchozí léčba fosfoinositid 3-kinázou (PI3K), serin/threonin-specifická proteinkináza (AKT), duální PI3K/ savčí (nebo mechanistický) cíl inhibitorů rapamycinu (mTOR), cíl rapamycinového komplexu 1/2 (TORC1/2) inhibitory nebo inhibitory TORC1.
5. Zahájení léčby hematopoetickými růstovými faktory, transfuzemi krve a krevních produktů nebo systémovými kortikosteroidy (buď intravenózními [IV] nebo perorálními steroidy, s výjimkou inhalátorů) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku (účastníci, kteří již užívají erytropoetin na chronický základ po dobu >=4 týdnů).
6. Účastníci, kteří užívají inhibitory protonové pumpy (PPI) do 7 dnů od první dávky studovaného léku nebo kteří vyžadují léčbu PPI během studie, nebo ti, kteří užívají antagonisty H2 receptoru do 24 hodin od první dávky studovaného léku.
7. Protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nad ULN nebo anamnéza koagulopatie nebo poruchy krvácení.
8. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
9. Senzorická nebo motorická neuropatie >= stupeň 2.
10. Metastáza centrálního nervového systému (CNS), endometriální leiomyosarkom nebo endometriální stromální sarkom.
11. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální operace, gastrointestinálního onemocnění nebo z nějakého jiného důvodu, který může změnit absorpci sapanisertibu nebo MLN1117. Kromě toho jsou vyloučeni také účastníci se střevními průduchy.
12. Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění CNS, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast účastníka ve studii.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience.

14. Anamnéza kteréhokoli z následujících v průběhu posledních 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku:

    • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury.
    • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen.
    • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie).
    • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu.
    • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association.
    • Plicní embolie.

15. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění před podáním první dávky studovaného léku, včetně:

    • Nekontrolovaná hypertenze (to znamená buď systolický krevní tlak > 180 milimetrů rtuti [mm Hg] nebo diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
    • Plicní Hypertenze.
    • Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti.
    • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem; nebo historie výměny ventilu.
    • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie.
    • Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor.
    • Výchozí prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc; například opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund [ms] nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes).
16. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Účastníci s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
17. Účastníci s endometrioidní histologií a histologicky potvrzenou expresí estrogenových receptorů (ER) a/nebo progesteronových receptorů (PgR), kteří dosud nepodstoupili endokrinní terapii a u kterých je endokrinní terapie v současné době indikována.