Eine Studie zu Sapanisertib, Kombination von Sapanisertib mit MLN1117, Paclitaxel und Kombination von Sapanisertib mit Paclitaxel bei Frauen mit Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Diagnose eines Endometriumkarzinoms (einschließlich endometrioides, seröses, gemischtes Adenokarzinom, klarzelliges Karzinom oder Karzinosarkom).
2. Nachweis, dass der Endometriumkrebs fortgeschritten, rezidivierend oder persistierend ist und einen Rückfall erlitten hat oder gegenüber einer kurativen Therapie oder etablierten Behandlungen refraktär ist.
3. Mindestens 1 vorheriges platinbasiertes chemotherapeutisches Regime, aber nicht mehr als 2 vorherige chemotherapeutische Regime zur Behandlung des Endometriumkarzinoms. Die vorherige Behandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie/Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer primären Bestrahlung als strahlensensibilisierte Therapie verabreicht wird, wird als systemisches Chemotherapie-Schema angesehen.
4. Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss größer oder gleich (>=) 10 Millimeter (mm) in der Längsachse sein, gemessen durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung. Lymphknoten müssen >= 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.
5. Tumor zugänglich und Teilnehmer willigt ein, sich frischen Tumorbiopsien zu unterziehen.
6. Weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2

8. Teilnehmerinnen, die:

   • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
   • sind chirurgisch steril, ODER
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung [ B. United States Prescribing Information (USPI), Summary of Product Characteristics (SmPC), etc.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. (Periodische Abstinenz [Beispiel, Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

9. Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   • Knochenmarkreserve im Einklang mit absoluter Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 pro Mikroliter (/mcL); Thrombozytenzahl >= 100.000/μl; Hämoglobin A1c (HbA1c) weniger als (<) 6,5 Prozent (%).
   • Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich (<=) 1,5 * der oberen Normgrenze (ULN) sein.
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) muss <= 2,5 * die Obergrenze des Normalbereichs sein. AST und ALT können bis zum 5-fachen der ULN erhöht sein, wenn ihre Erhöhung vernünftigerweise auf das Vorhandensein einer Lebermetastasierung zurückgeführt werden kann.
   • Kreatinin-Clearance >= 50 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min/1,73 m^2) basierend entweder auf einer Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf einer 12- oder 24-Stunden-Urinsammlung.
   • Nüchtern-Serumglukose < 130 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) und Nüchtern-Triglyceride <= 300 mg/dl.
10. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Bereitschaft zur Mukositisprophylaxe und geeigneter venöser Zugang für die studienerforderliche Blutentnahme.
11. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Teilnehmer jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

1. Positiver Schwangerschaftstest im Serum während des Screeningzeitraums oder positiver Schwangerschaftstest im Urin am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Frauen, die stillen und stillen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Vorherige Behandlung mit einem beliebigen wöchentlichen Taxan-Regime.
3. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder einen seiner Hilfsstoffe in der Anamnese.
4. Vorherige Behandlung mit Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), Serin/Threonin-spezifischer Proteinkinase (AKT), dualem PI3K/Säugetier- (oder mechanistischem) Target von Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren, Target von Rapamycin-Komplex 1/2 (TORC1/2) Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren.
5. Beginn der Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Transfusionen von Blut und Blutprodukten oder systemischen Kortikosteroiden (entweder intravenös [IV] oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren) innerhalb von 1 Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments (Teilnehmer, die bereits Erythropoietin auf a chronischer Basis für >=4 Wochen sind förderfähig).
6. Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments Protonenpumpenhemmer (PPI) einnehmen oder die während der gesamten Studie eine Behandlung mit PPI benötigen, oder diejenigen, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments H2-Rezeptorantagonisten einnehmen.
7. Eine Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) über der ULN oder eine Vorgeschichte einer Koagulopathie oder Blutungsstörung.
8. Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
9. Sensorische oder motorische Neuropathie >= Grad 2.
10. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), endometriales Leiomyosarkom oder endometriales Stromasarkom.
11. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer Magen-Darm-Erkrankung oder aus anderen Gründen, die die Resorption von Sapanisertib oder MLN1117 verändern können. Darüber hinaus sind auch Teilnehmer mit enterischen Stomata ausgeschlossen.
12. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive ZNS-Erkrankung, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen könnten.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.

14. Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren.
    • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren.
    • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie).
    • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle.
    • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
    • Lungenembolie.

15. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich:

    • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. entweder systolischer Blutdruck > 180 Millimeter Hg [mm Hg] oder diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
    • Pulmonale Hypertonie.
    • Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft.
    • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung unabhängig von Symptomkontrolle mit medizinischer Intervention; oder Vorgeschichte des Klappenaustauschs.
    • Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie.
    • Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert.
    • Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc; z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden [ms] oder Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes).
16. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Teilnehmer mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
17. Teilnehmer mit endometrioider Histologie und histologisch bestätigter Expression von Östrogenrezeptoren (ER) und/oder Progesteronrezeptoren (PgR), die keine vorherige endokrine Therapie erhalten haben und für die derzeit eine endokrine Therapie indiziert ist.