Profil přínosů a rizik AOP2014 u pacientů s nízkým rizikem s PV (Low-PV)

Jde o nezávislou pragmatickou studii vytvořenou výzkumnými pracovníky zahrnující dospělé pacienty s PV (ve věku 18–60 let) diagnostikované podle kritérií Světové zdravotnické organizace 2008 během posledních 3 let před zařazením, bez trombózy v anamnéze a mladší 60 let („nízké riziko“) 'pacienti).

Vhodní pacienti jsou randomizováni k léčbě nejlepší dostupnou terapií (doporučenou pro tuto rizikovou třídu, standardní rameno) na základě flebotomie včetně podávání nízké dávky (100 mg/den) kyseliny acetylsalicylové (ASA, pokud neexistují kontraindikace) NEBO Pegylovaný prolin-interferon alfa-2b (AOP2014) každé 2 týdny navíc k doporučenému dostupnému režimu (experimentální rameno) po dobu až 12 měsíců. Zařazení pacientů do studijních větví je 1:1 a stratifikace při randomizaci bude provedena podle věkové kategorie (< 50 let nebo > 50 let) a doby od diagnózy (nahří nebo neléčí). Naivní pacienti jsou definováni jako nové případy přicházející k pozorování, poprvé diagnostikované těsně před vstupem do studie a nikdy neléčené; nenaivní pacienti jsou staré případy (diagnóza ne starší než 3 roky před vstupem do studie) podstupující terapii flebotomií a/nebo nízkými dávkami ASA.

Primární cílový bod (PEp) je definován podílem (%) pacientů, kteří si udrží střední hodnotu hematokritu (HCT) pod 45 % během 12 měsíců léčby v každém rameni, bez progrese onemocnění a bez nutnosti jakékoli extraprotokolové cytoredukční lék (respondující pacienti).

Sekundární cílové parametry zahrnují hodnocení hematologické a molekulární odpovědi, histologické remise a bezpečnostního profilu protokolární terapie.

Před randomizací všichni pacienti podstoupí flebotomii, aby bylo dosaženo HCT pod 45 %.

Po randomizaci musí být v souladu s běžnou klinickou praxí zvolen režim flebotomií tak, aby byla zachována doporučená hladina HCT < 45 %. Jakmile je dosaženo normalizace HCT, krevní obraz v pravidelných intervalech (každé 4 týdny) určí frekvenci budoucích flebotomií. Pro udržení hematokritu pod 45 % se doporučuje odebrat dostatečné množství krve. Doplňková terapie železem by neměla být podávána.

Všichni pacienti dostávají nízkou dávku ASA (100 mg/denně), jak doporučují současné pokyny pro subjekty s nízkým rizikem s PV.

Pacienti zařazeni do experimentální skupiny dostávají navíc předplněné autoinjekční pero pro subkutánní autoaplikaci (do kůže břicha nebo stehna) 100 µg pegylovaného prolin-interferonu alfa-2b (AOP2014) jednou za 14 dní .

Návštěvy pacientů jsou naplánovány každý měsíc (4 týdny) po dobu 12 měsíců za účelem posouzení a provedení spolehlivého výpočtu primárního cílového bodu (% pacientů se středními hladinami HCT < 45 %).

Při každé měsíční návštěvě je pacientům, kteří byli randomizováni do experimentální větve, dodáno předplněné autoinjekční pero.

Za předpokladu očekávané míry předčasného ukončení léčby 12 % bude celkový vzorek 150 pacientů (75 randomizovaných v každé skupině) randomizován tak, aby byla zamítnuta nulová hypotéza, že podíl pacientů dosahujících primárního cíle je 50 % ve prospěch alternativy. hypotéza, že tento podíl je 75 %, když se k terapii založené na flebotomii přidá AOP2014, se silou 80 % a chybou alfa 0,05 (dvoustranná).

Dvě průběžné analýzy jsou plánovány, až 50 a 100 randomizovaných pacientů dokončí 12měsíční studii, v uvedeném pořadí, aby bylo možné vyhodnotit a sledovat jak bezpečnost, tak primární cílový ukazatel. Výdajová funkce Lan a DeMets (1983) s hranicemi typu O'Brien-Fleming bude použita k zachování celkové oboustranné chybovosti typu I pro účinnost na úrovni 0,05, bez ohledu na načasování analýzy.

Výsledky druhé průběžné analýzy provedené v dubnu 2020 ukázaly významně vyšší účinnost experimentální větve než standardní větve. Složený primární cílový bod byl dosažen u 84 % pacientů ve skupině Ropeginterferon oproti 60 % ve standardním rameni (p=0,008, Poměr šancí = 3,5, 95% CI: 1,3-10,4). Tento výsledek podle statistického vyhodnocení marnosti a účinnosti odhaluje, že nulová hypotéza je již prokázána u prvních 100 randomizovaných pacientů a nemůže se v budoucnu změnit, když do studie vstoupí 150 pacientů. Výbor pro monitorování bezpečnosti dat a řídící výbor proto souhlasí s tím, že přírůstek nových pacientů může být přerušen se 127 pacienty.

Hodnocení primárního cílového bodu se provádí po dokončení prvních 12 měsíců terapie u všech zařazených subjektů („základní studie“).

Pro dokončení fáze zápisu / randomizace se očekává období 12 měsíců. Samotná „základní studie“ bude trvat 12 měsíců léčby na pacienta.

Na základě výsledků „základní studie“ bude fáze rozšíření pokračovat takto:

1. Po 12 měsících pacienti, kteří po konvenční nebo experimentální terapii splní primární cílový bod, vstoupí do prodloužené fáze a zůstanou ve svém současném režimu.
2. nereagující pacienti, kteří po 12 měsících konvenční terapie nesplňují primární cíl, budou převedeni na experimentální léčbu.
3. non-responder, nesplňující primární cílový bod po 12 měsících experimentální terapie, bude převeden na konvenční léčbu.

Tato prodloužená fáze bude trvat dalších 12 měsíců od poslední návštěvy zařazeného pacienta (LVLP) do základní studie (odpovídající případům 1 a 2, jak je definováno výše). Na základě toho se očekává, že celková délka studie pokryje období 36 měsíců od prvního pacienta v ceně (FPI).