Il profilo rischio/beneficio di AOP2014 nei pazienti a basso rischio con PV (Low-PV)

Si tratta di uno studio pragmatico indipendente, generato dallo sperimentatore, che include pazienti PV adulti (di età compresa tra 18 e 60 anni) diagnosticati secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2008 negli ultimi 3 anni prima dell'inclusione, senza storia di trombosi e di età inferiore a 60 anni ("a basso rischio 'pazienti).

I pazienti eleggibili sono randomizzati per essere trattati con la migliore terapia disponibile (consigliata per questa classe di rischio, braccio standard) basata sulla flebotomia inclusa la somministrazione di basse dosi (100 mg/die) di acido acetilsalicilico (ASA, quando non ci sono controindicazioni) OPPURE Pegylated Proline-Interferon alpha-2b (AOP2014) ogni 2 settimane in aggiunta al regime disponibile raccomandato (braccio sperimentale), fino a 12 mesi. L'assegnazione dei pazienti ai bracci dello studio è 1:1 e la stratificazione alla randomizzazione sarà eseguita in base alla categoria di età (<50 anni o >50 anni) e al tempo dalla diagnosi (naϊve o non naϊve). I pazienti naive sono definiti come nuovi casi giunti in osservazione, diagnosticati per la prima volta appena prima dell'ingresso nello studio e mai trattati; i pazienti non naive sono casi anziani (diagnosi non più vecchia di 3 anni prima dell'ingresso nello studio) sottoposti a terapia con flebotomia e/o basse dosi di ASA.

L'endpoint primario (PEp) è definito dalla proporzione (%) di pazienti che mantengono il valore mediano dell'ematocrito (HCT) al di sotto del 45% durante 12 mesi di trattamento in ciascun braccio, senza progressione della malattia e senza necessità di alcun trattamento citoriduttivo extra-protocollo farmaco (pazienti responder).

Gli endpoint secondari includono la valutazione della risposta ematologica e molecolare, la remissione istologica e il profilo di sicurezza della terapia del protocollo.

Prima della randomizzazione tutti i pazienti vengono sottoposti a flebotomia per raggiungere un HCT inferiore al 45%.

Dopo la randomizzazione, secondo l'attuale pratica clinica comune, il regime delle flebotomie deve essere selezionato di conseguenza per mantenere il livello raccomandato di HCT < 45%. Una volta raggiunta la normalizzazione dell'HCT, la conta ematica a intervalli regolari (ogni 4 settimane) stabilirà la frequenza delle future flebotomie. Si raccomanda di rimuovere sangue sufficiente per mantenere l'ematocrito al di sotto del 45%. La terapia supplementare con ferro non deve essere somministrata.

Tutti i pazienti ricevono basse dosi di ASA (100 mg/die) come raccomandato dalle attuali linee guida per i soggetti a basso rischio con PV.

I pazienti assegnati al gruppo sperimentale ricevono inoltre una penna preriempita per l'autoiniezione per l'autosomministrazione sottocutanea (nella pelle addominale o nella coscia) di 100 µg di Pegylated Proline-Interferon alpha-2b (AOP2014) una volta ogni 14 giorni .

Le visite dei pazienti sono programmate ogni mese (4 settimane) per 12 mesi per valutare ed eseguire un calcolo affidabile dell'endpoint primario (% di pazienti con livelli mediani di HCT <45%).

Ad ogni visita mensile viene consegnata una penna preriempita per l'autoiniezione ai pazienti che sono stati randomizzati nel braccio sperimentale.

Supponendo un tasso di abbandono previsto del 12%, una dimensione totale del campione di 150 pazienti (75 randomizzati in ciascun gruppo) sarà randomizzata per rifiutare l'ipotesi nulla che la percentuale di pazienti che raggiungono l'endpoint primario sia del 50% a favore dell'alternativa ipotizzare che questa proporzione sia del 75% quando AOP2014 viene aggiunto alla terapia basata sulla flebotomia, con una potenza dell'80% e un errore alfa di 0,05 (a due code).

Sono previste due analisi intermedie quando 50 e 100 pazienti randomizzati hanno completato lo studio di 12 mesi, rispettivamente, al fine di valutare e supervisionare sia la sicurezza che l'endpoint primario. La funzione di spesa di Lan e DeMets (1983) con confini di tipo O'Brien-Fleming sarà impiegata per preservare il tasso di errore di tipo I a due code complessivo per l'efficacia al livello 0,05, indipendentemente dalla tempistica dell'analisi.

I risultati della seconda analisi ad interim effettuata nell'aprile 2020 hanno indicato un'efficacia significativamente superiore del braccio sperimentale rispetto al braccio standard. L'endpoint primario composito è stato raggiunto nell'84% dei pazienti del braccio Ropeginterferon rispetto al 60% del braccio standard (p=0,008, Odds Ratio=3.5, IC 95%: 1.3-10.4). Questo risultato, secondo la valutazione statistica per futilità ed efficacia, rivela che l'ipotesi nulla è già stata dimostrata con i primi 100 pazienti randomizzati e non può cambiare in futuro quando 150 pazienti entreranno nello studio. Pertanto il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati e il comitato direttivo concordano sul fatto che l'arruolamento di nuovi pazienti può essere interrotto con 127 pazienti inclusi.

La valutazione dell'endpoint primario viene eseguita dopo il completamento dei primi 12 mesi di terapia per tutti i soggetti arruolati ("studio di base").

Si prevede un periodo di 12 mesi per il completamento della fase di arruolamento/randomizzazione. Lo stesso "studio di base" richiederà 12 mesi di trattamento per paziente.

Sulla base dei risultati dello "studio di base", la fase di estensione continuerà come segue:

1. Dopo 12 mesi i pazienti che raggiungono l'endpoint primario dopo la terapia convenzionale o sperimentale entreranno nella fase di estensione e manterranno il loro regime attuale.
2. i non-responder, che non raggiungono l'endpoint primario dopo 12 mesi di terapia convenzionale, passeranno al trattamento sperimentale.
3. i non responsivi, che non raggiungono l'endpoint primario dopo 12 mesi di terapia sperimentale, passeranno al trattamento convenzionale.

Questa fase di estensione durerà per altri 12 mesi dall'Ultima Visita Ultimo Paziente incluso (LVLP) nello studio principale (casi corrispondenti 1 e 2 come definiti sopra). Sulla base di ciò, la durata complessiva dello studio dovrebbe coprire un periodo di 36 mesi dal primo paziente incluso (FPI).