Benefit/Risk Profilen af ​​AOP2014 hos lavrisikopatienter med PV (Low-PV)

Det er et uafhængigt, investigator-genereret, pragmatisk forsøg, der inkluderer voksne PV-patienter (i alderen 18-60) diagnosticeret i henhold til Verdenssundhedsorganisationens 2008-kriterier inden for de sidste 3 år før inklusion, uden historie med trombose og yngre end 60 år ('lav risiko 'patienter).

Kvalificerede patienter randomiseres til at blive behandlet med den bedst tilgængelige behandling (anbefales til denne risikoklasse, standardarm) baseret på flebotomi inklusive administration af lavdosis (100 mg/dagligt) acetylsalicylsyre (ASA, når der ikke er kontraindikationer) ELLER Pegyleret prolin-interferon alpha-2b (AOP2014) hver 2. uge ud over det anbefalede tilgængelige regime (eksperimentel arm), i op til 12 måneder. Tildelingen af ​​patienter til undersøgelsesarme er 1:1, og stratificering ved randomisering vil blive udført efter alderskategori (< 50 år eller > 50 år) og tid fra diagnose (naϊve eller ikke-naϊve). Naive patienter defineres som nye tilfælde, der kommer til observation, diagnosticeret for første gang lige før studiestart og aldrig behandlet; ikke-naive patienter er gamle tilfælde (diagnose ikke ældre end 3 år før studiestart), der gennemgår terapi med flebotomi og/eller lave doser af ASA.

Primært endepunkt (PEp) er defineret ved andelen (%) af patienter, der opretholder medianværdien af ​​hæmatokrit (HCT) under 45 % i løbet af 12 måneders behandling i hver arm, uden progression af sygdom og intet behov for nogen ekstra-protokol cytoreduktiv lægemiddel (responderpatienter).

Sekundære endepunkter omfatter evaluering af hæmatologisk og molekylær respons, histologisk remission og sikkerhedsprofil for protokolterapien.

Før randomisering gennemgår alle patienter flebotomier for at nå en HCT under 45 %.

Efter randomisering skal regimen for flebotomier i henhold til den nuværende almindelige kliniske praksis vælges i overensstemmelse hermed for at opretholde det anbefalede niveau af HCT < 45 %. Når normalisering af HCT er opnået, vil blodtællinger med regelmæssige intervaller (hver 4. uge) fastslå hyppigheden af ​​fremtidige flebotomier. Det anbefales at fjerne tilstrækkeligt med blod for at holde hæmatokritværdien under 45 %. Supplerende jernbehandling bør ikke gives.

Alle patienter får lavdosis ASA (100 mg/dagligt) som anbefalet af de gældende retningslinjer for lavrisikopersoner med PV.

Patienter allokeret i forsøgsgruppen modtager desuden en fyldt autoinjektionspen til subkutan autoadministration (i mavehuden eller låret) af 100 µg pegyleret prolin-interferon alfa-2b (AOP2014) en gang hver 14. dag .

Patientbesøg er planlagt hver måned (4 uger) i 12 måneder for at vurdere og udføre en pålidelig beregning af det primære endepunkt (% af patienter med median HCT-niveau <45%).

Ved hvert månedligt besøg udleveres en fyldt autoinjektionspen til de patienter, der er blevet randomiseret i forsøgsarmen.

Forudsat en forventet frafaldsrate på 12 %, vil en samlet stikprøvestørrelse på 150 patienter (75 randomiserede i hver gruppe) blive randomiseret for at afvise nulhypotesen om, at andelen af ​​patienter, der opnår det primære endepunkt, er 50 % til fordel for alternativet hypotese, at denne andel er 75%, når AOP2014 lægges til den flebotomibaserede terapi, med en potens på 80% og en alfa-fejl på 0,05 (two-tailed).

To interim-analyser er planlagt, når henholdsvis 50 og 100 af randomiserede patienter har afsluttet 12 måneders studiet for at evaluere og overvåge både sikkerhed og primært endepunkt. Lan og DeMets (1983) forbrugsfunktion med grænser af typen O'Brien-Fleming vil blive brugt til at bevare den overordnede tosidede type I fejlrate for effektivitet på 0,05 niveau, uanset tidspunktet for analysen.

Resultaterne af den anden interimsanalyse udført i april 2020 indikerede en signifikant højere effektivitet af den eksperimentelle arm end standardarmen. Det sammensatte primære endepunkt blev nået hos 84 % hos patienter i Ropeginterferon-armen versus 60 % i standardarmen (p=0,008, Oddsforhold = 3,5, 95 % CI: 1,3-10,4). Dette resultat, ifølge den statistiske evaluering for nytteløshed og effektivitet, afslører, at nulhypotesen allerede er blevet bevist med de første 100 patienter randomiseret og kan ikke ændre sig i fremtiden, når 150 patienter vil deltage i undersøgelsen. Derfor er datasikkerhedsovervågningsrådet og styregruppen enige om, at opbygningen af ​​nye patienter kan afbrydes med 127 patienter inkluderet.

Den primære effektmålsvurdering udføres efter afslutningen af ​​de første 12 måneders behandling for alle indrullerede forsøgspersoner ('kerneundersøgelse').

Der forventes en periode på 12 måneder til afslutning af tilmeldings-/randomiseringsfasen. Selve 'kernestudiet' vil tage 12 måneders behandling pr. patient.

Baseret på resultater fra 'kerneundersøgelsen' vil forlængelsesfasen fortsætte som følger:

1. Efter 12 måneder vil patienter, der opfylder det primære endepunkt efter enten konventionel eller eksperimentel behandling, gå ind i forlængelsesfasen og forblive på deres nuværende regime.
2. non-responders, der ikke opfylder det primære endepunkt efter 12 måneders konventionel behandling, vil blive skiftet til den eksperimentelle behandling.
3. non-responder, som ikke opfylder det primære endepunkt efter 12 måneders eksperimentel behandling, vil blive skiftet til konventionel behandling.

Denne forlængelsesfase vil vare i yderligere 12 måneder fra det sidste besøg sidste patient inkluderet (LVLP) ind i kernestudiet (matcher case 1 og 2 som defineret ovenfor). Baseret på dette forventes den samlede længde af undersøgelsen at dække en periode på 36 måneder fra First Patient Included (FPI).