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O Perfil de Risco/Benefício do AOP2014 em Pacientes de Baixo Risco com PV (Low-PV)

2 de agosto de 2023 atualizado por: Fondazione per la Ricerca Ospedale Maggiore

O perfil de benefício/risco do interferon-prolina alfa-2b peguilado (AOP2014) adicionado à melhor estratégia disponível baseada em flebotomias em pacientes de baixo risco com policitemia vera (PV). O estudo randomizado de baixo PV

O estudo Low-PV é um estudo multicêntrico, randomizado, de fase II, com o objetivo de avaliar se a adição de Prolina-interferon-alfa-2b peguilada à melhor estratégia terapêutica atual disponível baseada em flebotomias e baixa dose de ácido acetilsalicílico (AAS) poderia melhorar a eficácia do tratamento de pacientes com PV com baixo risco de trombose (menores de 60 anos e sem eventos vasculares prévios), em termos de controle do nível recomendado de hematócrito < 45%, em um período de 12 meses.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

É um ensaio pragmático independente, gerado por investigador, incluindo pacientes adultos com PV (18-60 anos) diagnosticados de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de 2008 nos últimos 3 anos antes da inclusão, sem histórico de trombose e com menos de 60 anos ('baixo risco ' pacientes).

Os pacientes elegíveis são randomizados para serem tratados com a melhor terapia disponível (recomendada para esta classe de risco, braço padrão) baseada em flebotomia incluindo administração de baixa dose (100 mg/dia) de ácido acetilsalicílico (AAS, quando não há contra-indicações) OU Prolina-Interferon alfa-2b peguilado (AOP2014) a cada 2 semanas, além do esquema disponível recomendado (braço experimental), por até 12 meses. A alocação dos pacientes nos braços do estudo é 1:1 e a estratificação na randomização será realizada de acordo com a categoria de idade (< 50 anos ou > 50 anos) e tempo desde o diagnóstico (ingênuo ou não ingênuo). Pacientes virgens são definidos como novos casos que chegam à observação, diagnosticados pela primeira vez pouco antes da entrada no estudo e nunca tratados; pacientes não ingênuos são casos antigos (diagnóstico não superior a 3 anos antes da entrada no estudo) submetidos à terapia com flebotomia e/ou baixas doses de AAS.

O endpoint primário (PEp) é definido pela proporção (%) de pacientes que mantêm o valor mediano do hematócrito (HCT) abaixo de 45% durante 12 meses de tratamento em cada braço, sem progressão da doença e sem necessidade de qualquer citorredução extra-protocolo droga (pacientes responsivos).

Os endpoints secundários incluem avaliação da resposta hematológica e molecular, remissão histológica e perfil de segurança da terapia do protocolo.

Antes da randomização, todos os pacientes são submetidos a flebotomias para atingir um HCT abaixo de 45%.

Após a randomização, de acordo com a prática clínica comum atual, o regime de flebotomias deve ser selecionado de forma a manter o nível recomendado de HCT < 45%. Uma vez alcançada a normalização do HCT, hemogramas em intervalos regulares (a cada 4 semanas) estabelecerão a frequência de futuras flebotomias. Sangue suficiente é recomendado para ser removido para manter o hematócrito abaixo de 45%. A terapia suplementar com ferro não deve ser administrada.

Todos os pacientes recebem baixa dose de AAS (100 mg/dia), conforme recomendado pelas diretrizes atuais para indivíduos de baixo risco com PV.

Os pacientes alocados no grupo experimental recebem, além disso, uma caneta de autoinjeção pré-cheia para a autoadministração subcutânea (na pele abdominal ou na coxa) de 100 µg de Prolina-Interferon alfa-2b peguilado (AOP2014) uma vez a cada 14 dias .

As visitas dos pacientes são agendadas todos os meses (4 semanas) durante 12 meses para avaliar e realizar um cálculo confiável do desfecho primário (% de pacientes com níveis médios de HCT <45%).

Em cada visita mensal, uma caneta de autoinjeção pré-cheia é entregue aos pacientes que foram randomizados no braço experimental.

Assumindo uma taxa de abandono esperada de 12%, uma amostra total de 150 pacientes (75 randomizados em cada grupo) será randomizada para rejeitar a hipótese nula de que a proporção de pacientes que atingem o endpoint primário é de 50% em favor da alternativa hipótese de que essa proporção é de 75% quando AOP2014 é adicionado à terapia baseada em flebotomia, com um poder de 80% e um erro alfa de 0,05 (bicaudal).

Duas análises intermediárias são planejadas quando 50 e 100 dos pacientes randomizados tiverem concluído o estudo de 12 meses, respectivamente, a fim de avaliar e supervisionar a segurança e o desfecho primário. A função de gasto de Lan e DeMets (1983) com limites do tipo O'Brien-Fleming será empregada para preservar a taxa de erro tipo I bilateral geral para eficácia no nível 0,05, independentemente do tempo da análise.

Os resultados da segunda análise intermediária realizada em abril de 2020 indicaram uma eficácia significativamente maior do braço experimental do que o braço padrão. O desfecho primário composto foi alcançado em 84% em pacientes do braço Ropeginterferon versus 60% no braço padrão (p=0,008, Razão de chances = 3,5, IC 95%: 1,3-10,4). Este resultado, de acordo com a avaliação estatística de futilidade e eficácia, revela que a hipótese nula já foi comprovada com os primeiros 100 pacientes randomizados e não pode mudar no futuro quando 150 pacientes entrarem no estudo. Portanto, o conselho de monitoramento de segurança de dados e o comitê diretor concordam que o acréscimo de novos pacientes pode ser interrompido com 127 pacientes incluídos.

A avaliação do endpoint primário é realizada após a conclusão dos primeiros 12 meses de terapia para todos os indivíduos inscritos ('estudo básico').

Prevê-se um período de 12 meses para conclusão da fase de inscrição/randomização. O próprio 'estudo básico' levará 12 meses de tratamento por paciente.

Com base nos resultados do 'estudo básico', a fase de extensão continuará da seguinte forma:

  1. Após 12 meses, os pacientes que atingirem o objetivo primário após a terapia convencional ou experimental entrarão na fase de extensão e permanecerão em seu regime atual.
  2. os não respondedores, que não atingiram o endpoint primário após 12 meses de terapia convencional, serão transferidos para o tratamento experimental.
  3. não respondedores, não atingindo o endpoint primário após 12 meses de terapia experimental, serão transferidos para o tratamento convencional.

Esta fase de extensão durará mais 12 meses a partir da última visita do último paciente incluído (LVLP) no estudo principal (casos correspondentes 1 e 2, conforme definido acima). Com base nisso, espera-se que a duração total do estudo cubra um período de 36 meses a partir do Primeiro Paciente Incluído (FPI).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

127

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Milano, Itália, 20132
        • Irccs Ospedale San Raffaele
    • (FG) Puglia
      • San Giovanni Rotondo, (FG) Puglia, Itália, 71013
        • U.O. Ematologia, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
    • Campania
      • Napoli, Campania, Itália, 80131
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II Di Napoli
    • Emilia Romagna
      • Bologna, Emilia Romagna, Itália, 40138
        • Divisione Ematologia Policlinico S. Orsola - Malpighi
    • Friuli Venezia Giulia
      • Udine, Friuli Venezia Giulia, Itália, 33100
        • Clinica Ematologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria "Santa Maria della Misericordia"
    • Lazio
      • Roma, Lazio, Itália, 00168
        • UCSC Ematologia, Fondazione Policlinico Universitario "Agostino Gemelli"Università Cattolica del Sacro Cuore
    • Lombardia
      • Bergamo, Lombardia, Itália, 24127
        • UOC Ematologia, ASST Papa Giovanni XXIII
      • Milano, Lombardia, Itália, 20122
        • Divisione Oncoematologia, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
      • Milano, Lombardia, Itália, 20162
        • Divisione Ematologia ASST, Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
      • Monza, Lombardia, Itália, 20900
        • Divisione Ematologia, ASST di MONZA - Ospedale San Gerardo di Monza
      • Pavia, Lombardia, Itália, 27100
        • Divisione Ematologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
      • Varese, Lombardia, Itália, 21100
        • U.O. Ematologia, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi Varese
    • Piemonte
      • Cuneo, Piemonte, Itália, 12100
        • S.C. Ematologia Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle Cuneo
      • Novara, Piemonte, Itália, 28100
        • SCDU Ematologia, A.O.U. Maggiore della Carità
      • Torino, Piemonte, Itália, 10126
        • S.C. Ematologia, AOU- Presidio Ospedaliero Molinette
    • Puglia
      • Bari, Puglia, Itália, 70120
        • U.O. Ematologia con Trapianto, Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico Bari
    • Sicilia
      • Catania, Sicilia, Itália, 95124
        • Unità Operativa Complessa di Emostasi Azienda Ospedaliero-Universitario "Policlinico Vittorio-Emanuele - Presidio Ospedaliero Ferrarotto
      • Messina, Sicilia, Itália, 98100
        • UOC Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "G. Martino"
      • Palermo, Sicilia, Itália, 90127
        • Divisione Ematologia Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Paolo Giaccone" Palermo
    • Toscana
      • Firenze, Toscana, Itália, 50134
        • SOD Ematologia AUOC Azienda Ospedaliero-Universitaria "Careggi"
    • Veneto
      • Padova, Veneto, Itália, 35128
        • Clinica Medica I Azienda Ospedaliera di Padova
      • Verona, Veneto, Itália, 37134
        • Divisione Ematologia, Ospedale Borgo Roma
      • Vicenza, Veneto, Itália
        • Divisione Ematologia, Ospedale San Bortolo

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 60 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Idade 18-60 anos
  • Diagnóstico de Policitemia Vera de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de 2016
  • Diagnóstico de Policitemia Vera incluindo uma biópsia recente da medula óssea (BM) (realizada dentro de 3 anos antes da randomização no estudo) e nunca tratada com drogas citorredutoras
  • CHT <45%
  • Capacidade e vontade de cumprir todos os requisitos do estudo
  • Consentimento informado por escrito assinado.

Critério de exclusão:

  • Qualquer evento anterior relacionado à PV cardiovascular bem documentado (consulte o Apêndice 1 para descrição)
  • Drogas citorredutoras anteriores
  • Hipersensibilidade conhecida ou contra-indicações ao Medicamento Experimental (Prolina-Interferon alfa-2b peguilado), incluindo:

evidência de retinopatia grave (p. retinite por citomegalovírus, degeneração macular) ou distúrbio oftalmológico clinicamente relevante (devido a diabetes mellitus ou hipertensão); disfunção tireoidiana não controlada adequadamente; pacientes testados positivamente com anticorpo Tireoglobulina e/ou ATPO na triagem; doença autoimune documentada na triagem ou no histórico médico; história ou presença de depressão requerendo tratamento com antidepressivo; qualquer risco de suicídio na triagem ou tentativas anteriores de suicídio;

  • Exposição prévia a um interferon α não peguilado ou peguilado
  • Infiltrados pulmonares clinicamente relevantes, pneumonia e pneumonite
  • Infecções sistêmicas, por ex. hepatite B, hepatite C ou HIV na triagem
  • Hepático significativo (AST ou alanina aminotransferase > 2,5 vezes o LSN) ou doença renal (creatinina > 2 mg/ml)
  • Presença de qualquer condição com risco de vida ou de qualquer doença (p. câncer) que provavelmente reduzirá significativamente a expectativa de vida
  • História de abuso de substância ativa ou álcool no último ano
  • Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a avaliação de eficácia ou segurança ou esteja associada à baixa adesão ao protocolo

  • Mulheres grávidas ou lactantes e mulheres*/homens com potencial para engravidar que não usam ou não desejam usar nenhum meio eficaz de contracepção (ou seja, abstinência sexual, anticoncepcional hormonal, dispositivo intra-uterino, método de barreira como diafragma ou preservativo, métodos cirúrgicos).

    • O teste de gravidez será realizado para verificar a negatividade do teste de gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) e confirmar que as mulheres em idade fértil não estão grávidas.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Flebotomias + ASA
Tratamento convencional baseado em flebotomias e baixa dose (100 mg) de ácido acetilsalicílico (AAS)
Procedimento: Flebotomias
De acordo com a prática clínica corrente, o regime deve ser selecionado de forma a manter o nível recomendado de HCT < 45%. Uma vez alcançada a normalização do hematócrito, hemogramas em intervalos regulares (a cada 4 semanas) estabelecerão a frequência de futuras flebotomias. Sangue suficiente deve ser removido para manter o hematócrito abaixo de 45%.
Outros nomes:
  • remoção de sangue
Medicamento: COMO UM
100 mg/dia de AAS é recomendado (quando não há contra-indicações) de acordo com as diretrizes atuais para esta classe de risco de pacientes
Outros nomes:
  • Ácido acetilsalicílico
Experimental: Flebotomias + ASA + AOP2014
Tratamento convencional baseado em flebotomias, baixa dose (100 mg) de ácido acetilsalicílico (AAS) mais a adição de 100 µg de Prolina-Interferon alfa-2b peguilado (AOP2014) uma vez a cada 14 dias (via subcutânea).
Procedimento: Flebotomias
De acordo com a prática clínica corrente, o regime deve ser selecionado de forma a manter o nível recomendado de HCT < 45%. Uma vez alcançada a normalização do hematócrito, hemogramas em intervalos regulares (a cada 4 semanas) estabelecerão a frequência de futuras flebotomias. Sangue suficiente deve ser removido para manter o hematócrito abaixo de 45%.
Outros nomes:
  • remoção de sangue
Medicamento: COMO UM
100 mg/dia de AAS é recomendado (quando não há contra-indicações) de acordo com as diretrizes atuais para esta classe de risco de pacientes
Outros nomes:
  • Ácido acetilsalicílico
Medicamento: AOP2014
O AOP2014 será fornecido aos pacientes como canetas autoinjetáveis ​​pré-cheias, contendo 250 µg de fármaco ativo (0,5 ml de solução injetável). Uma caneta pode ser usada duas vezes em um período de 4 semanas. Assim, os investigadores irão fornecer uma caneta pré-cheia em cada visita mensal. O AOP2014 será autoinjetado por via subcutânea pelos pacientes uma vez a cada 14 dias em doses únicas de 100 µg (0,2 ml).
Outros nomes:
  • Prolina-interferon peguilado α-2b, P1101

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de pacientes que mantém o valor mediano de HCT < 45%, ao longo de 12 meses, sobre o número de pacientes randomizados em cada braço, por cento
Prazo: 12 meses

Para cada paciente, o valor médio da porcentagem de HCT será calculado a partir de todas as medições detectadas e relatadas todos os meses (desde o início até a visita de 12 meses ou final do estudo). Um paciente será definido como respondedor (alcançando PEp) quando mantiver o valor mediano de HCT < 45%, após tratamentos de acordo com este protocolo, por até 12 meses.

Um paciente será definido como não respondedor (não atingindo PEp) quando

  1. Não mantém o valor mediano do HCT < 45%, após tratamentos segundo este protocolo, por até 12 meses, ou
  2. Necessita de qualquer tratamento quimioterapêutico e/ou citorredutor adicional destinado a controlar a doença devido à progressão da doença.
12 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número médio de flebotomias realizadas
Prazo: 12 meses, 24 meses
  1. O número total de flebotomias será calculado para cada paciente durante 12 meses de terapia (e depois 24 meses);
  2. Com base nos valores obtidos no ponto (1) em cada grupo de pacientes, o número médio de flebotomias realizadas em cada grupo de terapia será calculado (e comparado) após 12 e 24 meses de terapia (ou conclusão do estudo)
12 meses, 24 meses
Número de pacientes que alcançaram resposta hematológica (conforme definido abaixo em 'Descrição') no número de pacientes randomizados em cada braço, por cento,
Prazo: 12 meses, 24 meses
Para cada paciente, o valor médio de HCT (%), contagem absoluta de glóbulos brancos (WBCs) e contagem absoluta de plaquetas (PLTs) será calculado a partir de todas as medições detectadas e relatadas pelo menos a cada mês (desde o início até a visita de 12 meses e, em seguida, a visita de 24 meses/conclusão do estudo). Um paciente será definido como atingindo resposta hematológica quando os valores medianos de HCT < 45%, contagem de leucócitos < 10 x10*9/L e contagem de PLTs < 400 x10*9/L forem observados após 12 meses de terapia (ou 24 meses) . A proporção de pacientes que mantém essa resposta após 24 meses (ou conclusão do estudo) será calculada (e comparada) em cada braço.
12 meses, 24 meses
Proporção (taxa por cento) de pacientes com baço não palpável
Prazo: 12 meses, 24 meses
A proporção (taxa por cento) de pacientes com baço não palpável será calculada em cada braço como a razão do número de pacientes com resolução de esplenomegalia ou persistência de baço não palpável na palpação em relação à linha de base, no número de pacientes randomizados em cada braço, após 12 e 24 meses (conclusão do estudo) de terapia, por cento.
12 meses, 24 meses
Redução da carga do alelo Janus quinase-2 ou remissão molecular completa
Prazo: 12 meses, 24 meses

Medições quantitativas de Janus quinase-2 (laboratório central) serão realizadas no início e após 12 meses de terapia para todos os pacientes; A avaliação da Janus quinase-2 será realizada também após 24 meses para pacientes recebendo interferon (terapia experimental). A redução da carga de alelos em cada paciente (em relação à linha de base) será avaliada de acordo com Jovanovic et al, Leukemia 2013.

A proporção (taxa por cento) de pacientes com redução ou remissão da carga do alelo Janus quinase-2 será calculada em cada braço (e comparada).
12 meses, 24 meses
Remissão histológica da medula óssea
Prazo: 24 meses
Definida como presença de normocelularidade ajustada à idade e desaparecimento de hiperplasia trilinear e ausência de fibrose reticulínica >grau 1. Será avaliado em cada paciente e então a proporção (taxa por cento) de pacientes com remissão histológica da medula óssea será calculada em cada braço (e comparada).
24 meses
Incidência e frequência de eventos trombóticos e hemorrágicos ocorridos
Prazo: 12 meses, 24 meses
O número de eventos será registrado a qualquer momento durante o estudo para avaliar a frequência, a cada 12 meses e no final do estudo, e sua incidência em cada braço e população total. A comparação entre os braços será realizada.
12 meses, 24 meses
Número de eventos adversos ocorridos
Prazo: 12 meses, 24 meses

A incidência, causalidade e intensidade de eventos adversos clinicamente relevantes serão avaliadas em cada braço e comparadas ao longo do estudo.

A taxa de retirada do tratamento atribuído devido a qualquer toxicidade relacionada ao medicamento do protocolo ocorrida a qualquer momento será comparada. O número de eventos adversos, expresso como frequência em cada braço, será calculado (como proporção do número de pacientes com efeitos adversos sobre o número de pacientes randomizados em cada braço) e comparado
12 meses, 24 meses

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Qualidade de Vida (QV)
Prazo: 12 meses, 24 meses
O impacto da VP e da terapia nos indivíduos será avaliado por meio da avaliação da carga de sintomas usando os questionários Avaliação Funcional da Terapia-Anemia do Câncer (FACT-An) e Formulário de Avaliação de Sintomas de Neoplasia Mieloproliferativa (MPN-SAF TSS), que serão administrados a disciplinas trimestralmente
12 meses, 24 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Fondazione per la Ricerca Ospedale Maggiore

Colaboradores

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Tiziano Barbui, Professor, Fondazione per la Ricerca Ospedale Maggiore di Bergamo (FROM)

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

2 de fevereiro de 2017

Conclusão Primária (Real)

31 de março de 2022

Conclusão do estudo (Real)

31 de março de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

3 de novembro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

21 de dezembro de 2016

Primeira postagem (Estimado)

28 de dezembro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

3 de agosto de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

2 de agosto de 2023

Última verificação

1 de agosto de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • Low-PV

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Descrição do plano IPD

Ainda não foi definido nenhum plano sobre o compartilhamento da DPI

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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