Zvrat protidestičkových účinků tikagreloru v kombinaci s aspirinem při použití normálních krevních destiček (REVSTARTS)

Ticagrelor je jedním ze tří komerčně dostupných antagonistů protidestičkového adenosindifosfátu (ADP) (dalšími dvěma jsou klopidogrel a prasugrel). Své protidestičkové účinky uplatňují vazbou na receptory P2Y12 na povrchu krevních destiček. Ticagrelor se používá v kombinaci s aspirinem k prevenci a léčbě trombózy u pacientů s akutním koronárním syndromem, zejména po implantaci stentu. Antagonisté ADP se kombinují s aspirinem, protože aspirin blokuje agregaci krevních destiček tím, že brání produkci tromboxanu, a blokování dvou různých cest vede k větší účinnosti než kterýkoli z léků užívaných samostatně. Nedávné klinické studie naznačují, že tikagrelor v kombinaci s aspirinem je účinnější pro prevenci trombotických příhod u pacientů se symptomatickým onemocněním koronárních tepen než aspirin v kombinaci s klopidogrelem, ale způsobuje významně větší krvácení. Zlepšená účinnost a snížená bezpečnost nastává, protože tikagrelor způsobuje větší inhibici aktivace krevních destiček zprostředkované ADP. Ten lze spolehlivě změřit v laboratoři.

Léčba pacientů, kteří krvácejí při užívání antagonisty ADP v kombinaci s aspirinem, je náročná, protože neexistuje žádné specifické antidotum, transfuze krevních destiček má potenciál zvrátit účinky klopidogrelu nebo prasugrelu a aspirinu, ale tato zjištění nelze extrapolovat na tikagrelor v kombinaci s aspirin, protože farmakokinetické a farmakodynamické účinky tikagreloru se liší.

Aspirin, aktivní metabolit klopidogrelu a aktivní metabolit prasugrel mají poločasy 15–20 minut, 30 minut a 4 hodiny, v uvedeném pořadí. Jsou to ireverzibilní inhibitory krevních destiček, které se vážou a trvale blokují funkci krevních destiček. Po jejich eliminaci léčiva nejsou nové krevní destičky, které vstupují do oběhu z megakaryocytů v kostní dřeni, ovlivněny. Proto mají nově transfundované krevní destičky po eliminaci potenciál obnovit hemostázu. Naproti tomu tikagrelor, reverzibilní inhibitor krevních destiček, má delší poločas (7,7 až 14,1 hodin). V důsledku jeho delšího poločasu jsou nově přidané krevní destičky (jak z kostní dřeně, tak krevní destičky po transfuzi) inhibovány tikagrelorem po dobu nejméně 24 hodin po poslední dávce. Proto zvrácení inhibice trombocytů a kontrola nadměrného krvácení spojeného s tikagrelorem transfuzí trombocytů představuje větší výzvu než u klopidogrelu a prasugrelu. Přesto je u vysoce rizikových pacientů tikagrelor vzhledem ke své vyšší účinnosti preferován před klopidogrelem.

Předchozí studie transfuze krevních destiček a ev vivo míchání během 24 hodin po podání léku ukázaly, že inhibici ADP-zprostředkované aktivace krevních destiček klopidogrelem a prasugrelem, nikoli však tikagrelorem, lze zvrátit nebo modulovat přidáním dárcovských krevních destiček. Ačkoli zvrácení inhibičních účinků tikagreloru na krevní destičky nemusí být možné do 24 hodin po ukončení léčby, mělo by to být možné v následujících dnech. Toto nebylo zkoumáno. V souladu s tím navrhujeme provést studii, ve které budeme systematicky hodnotit inhibici ADP zprostředkované aktivace krevních destiček, spolehlivého měřítka protidestičkové aktivity tikagreloru, kdy se dárcovské krevní destičky přidávají k krevním destičkám subjektů léčených tikagrelorem v časových intervalech až 96 hodin po jejich poslední dávka.