Omkering van de plaatjesaggregatieremmende effecten van Ticagrelor in combinatie met aspirine, met behulp van normale bloedplaatjes (REVSTARTS)

Ticagrelor is een van de drie in de handel verkrijgbare antibloedplaatjes adenosinedifosfaat (ADP)-antagonisten (de andere twee zijn clopidogrel en prasugrel). Ze oefenen hun antibloedplaatjeseffecten uit door te binden aan P2Y12-receptoren op het bloedplaatjesoppervlak. Ticagrelor wordt gebruikt in combinatie met aspirine om trombose te voorkomen en te behandelen bij patiënten met acuut coronair syndroom, vooral na stentimplantatie. ADP-antagonisten worden gecombineerd met aspirine omdat aspirine de aggregatie van bloedplaatjes blokkeert door de productie van tromboxaan te voorkomen, en het blokkeren van twee verschillende routes leidt tot een grotere werkzaamheid dan elk van de geneesmiddelen afzonderlijk. Recente klinische onderzoeken tonen aan dat ticagrelor in combinatie met aspirine effectiever is voor de preventie van trombotische voorvallen bij patiënten met symptomatische coronaire hartziekte dan aspirine in combinatie met clopidogrel, maar significant meer bloedingen veroorzaakt. De verbeterde werkzaamheid en verminderde veiligheid treden op omdat ticagrelor een grotere remming van door ADP gemedieerde bloedplaatjesactivering veroorzaakt. Dit laatste kan betrouwbaar worden gemeten in het laboratorium.

De behandeling van patiënten die bloeden terwijl ze een ADP-antagonist in combinatie met aspirine gebruiken, is een uitdaging omdat er geen specifiek tegengif is. aspirine omdat de farmacokinetische en farmacodynamische effecten van ticagrelor verschillen.

Aspirine, de actieve metaboliet van clopidogrel en de actieve metaboliet van prasugrel hebben halfwaardetijden van respectievelijk 15-20 minuten, 30 minuten en vier uur. Het zijn onomkeerbare bloedplaatjesremmers die zich binden aan de bloedplaatjesfunctie en deze permanent blokkeren. Na de eliminatie van het geneesmiddel blijven nieuwe bloedplaatjes die vanuit megakaryocyten in het beenmerg in de circulatie komen onaangetast. Daarom hebben nieuw getransfundeerde bloedplaatjes na eliminatie het potentieel om de hemostase te herstellen. Daarentegen heeft ticagrelor, een reversibele bloedplaatjesremmer, een langere halfwaardetijd (7,7 tot 14,1 uur). Als gevolg van de langere halfwaardetijd worden nieuw toegevoegde bloedplaatjes (zowel uit het beenmerg als getransfundeerde bloedplaatjes) geremd door ticagrelor gedurende ten minste 24 uur na de laatste dosis. Daarom vormt het ongedaan maken van de remming van de bloedplaatjes en het onder controle houden van overmatig bloeden geassocieerd met ticagrelor door middel van bloedplaatjestransfusie een grotere uitdaging dan met clopidogrel en prasugrel. Desalniettemin heeft ticagrelor vanwege de grotere werkzaamheid de voorkeur boven clopidogrel bij patiënten met een hoog risico.

Eerdere onderzoeken naar bloedplaatjestransfusie en ev vivo-menging binnen 24 uur na toediening van het geneesmiddel hebben aangetoond dat de remming van ADP-gemedieerde bloedplaatjesactivering door clopidogrel en prasugrel, maar niet door ticagrelor, kan worden omgekeerd of gemoduleerd door de toevoeging van donorbloedplaatjes. Hoewel het omkeren van de bloedplaatjesremmende effecten van ticagrelor misschien niet mogelijk is binnen 24 uur na het stoppen met het geneesmiddel, zou het wel mogelijk moeten zijn in de dagen die volgen. Dit is niet onderzocht. Dienovereenkomstig stellen we voor een studie uit te voeren waarin we systematisch de remming van ADP-gemedieerde bloedplaatjesactivatie evalueren, een betrouwbare maatstaf voor de plaatjesaggregatieremmende activiteit van ticagrelor, wanneer donorbloedplaatjes worden toegevoegd aan de bloedplaatjes van met ticagrelor behandelde proefpersonen met tijdsintervallen tot 96 uur na hun toediening. laatste dosis.