Upphävande av trombocythämmande effekter av Ticagrelor i kombination med aspirin, med normala blodplättar (REVSTARTS)

Ticagrelor är en av tre kommersiellt tillgängliga antitrombocythämmande adenosindifosfat (ADP)-antagonister (de andra två är klopidogrel och prasugrel). De utövar sin trombocythämmande effekt genom att binda till P2Y12-receptorer på trombocytytan. Ticagrelor används i kombination med aspirin för att förebygga och behandla trombos hos patienter med akut kranskärlssyndrom, särskilt efter stentimplantation. ADP-antagonister kombineras med acetylsalicylsyra eftersom acetylsalicylsyra blockerar trombocytaggregation genom att förhindra tromboxanproduktion, och blockering av två olika vägar leder till större effektivitet än båda läkemedlen som används ensamma. Nyligen genomförda kliniska prövningar visar att ticagrelor i kombination med acetylsalicylsyra är mer effektivt för att förebygga trombotiska händelser hos patienter med symtomatisk kranskärlssjukdom än aspirin i kombination med klopidogrel, men orsakar betydligt fler blödningar. Den förbättrade effekten och minskade säkerheten uppstår eftersom ticagrelor orsakar större hämning av ADP-medierad trombocytaktivering. Det senare kan mätas tillförlitligt i laboratoriet.

Hanteringen av patienter som blöder när de tar en ADP-antagonist i kombination med acetylsalicylsyra är utmanande eftersom det inte finns någon specifik motgift. Trombocyttransfusion har potential att vända effekterna av klopidogrel eller prasugrel och aspirin, men dessa fynd kan inte extrapoleras till ticagrelor i kombination med aspirin eftersom de farmakokinetiska och farmakodynamiska effekterna av ticagrelor skiljer sig åt.

Aspirin, klopidogrel aktiv metabolit och prasugrel aktiv metabolit har halveringstider på 15-20 minuter, 30 minuter respektive fyra timmar. De är irreversibla trombocythämmare som binder till och permanent blockerar trombocytfunktionen. Efter deras läkemedelseliminering är nya blodplättar som kommer in i cirkulationen från megakaryocyter i benmärgen opåverkade. Efter eliminering har därför nyligen transfunderade trombocyter potential att återställa hemostas. Däremot har ticagrelor, en reversibel trombocythämmare, en längre halveringstid (7,7 till 14,1 timmar). Som ett resultat av dess längre halveringstid hämmas nytillsatta blodplättar (både från benmärgen och transfunderade trombocyter) av ticagrelor i minst 24 timmar efter den sista dosen. Att vända trombocythämningen och kontrollera överdriven blödning i samband med ticagrelor genom blodplättstransfusion utgör därför en större utmaning än med klopidogrel och prasugrel. Icke desto mindre, på grund av dess större effekt, är ticagrelor att föredra framför klopidogrel hos högriskpatienter.

Tidigare studier av blodplättstransfusion och ev vivo-blandning inom 24 timmar efter läkemedelsadministrering har visat att hämningen av ADP-medierad trombocytaktivering av klopidogrel och prasugrel, men inte ticagrelor, kan vändas eller moduleras genom tillsats av donatorblodplättar. Även om det kanske inte är möjligt att vända de trombocythämmande effekterna av ticagrelor inom 24 timmar efter att läkemedlet avslutats, bör det vara möjligt under dagarna som följer. Detta har inte granskats. Följaktligen föreslår vi att utföra en studie där vi systematiskt utvärderar hämning av ADP-medierad trombocytaktivering, ett tillförlitligt mått på ticagrelors antitrombocytaktivitet, när donatorblodplättar läggs till blodplättarna hos patienter som behandlats med ticagrelor med tidsintervall upp till 96 timmar efter deras sista dosen.