Inversion des effets antiplaquettaires du ticagrelor en association avec l'aspirine, en utilisant des plaquettes normales (REVSTARTS)

Le ticagrelor est l'un des trois antagonistes antiplaquettaires de l'adénosine diphosphate (ADP) disponibles dans le commerce (les deux autres sont le clopidogrel et le prasugrel). Ils exercent leurs effets antiplaquettaires en se liant aux récepteurs P2Y12 à la surface des plaquettes. Le ticagrélor est utilisé en association avec l'aspirine pour prévenir et traiter la thrombose chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu, en particulier après l'implantation d'un stent. Les antagonistes de l'ADP sont associés à l'aspirine car l'aspirine bloque l'agrégation plaquettaire en empêchant la production de thromboxane, et le blocage de deux voies différentes conduit à une plus grande efficacité que l'un ou l'autre médicament utilisé seul. Des essais cliniques récents indiquent que le ticagrelor en association avec l'aspirine est plus efficace pour la prévention des événements thrombotiques chez les patients atteints de maladie coronarienne symptomatique que l'aspirine en association avec le clopidogrel, mais provoque des saignements significativement plus importants. L'efficacité améliorée et la sécurité réduite se produisent parce que le ticagrelor provoque une plus grande inhibition de l'activation plaquettaire médiée par l'ADP. Ce dernier peut être mesuré de manière fiable en laboratoire.

La prise en charge des patients qui saignent lors de la prise d'un antagoniste de l'ADP en association avec de l'aspirine est difficile car il n'existe pas d'antidote spécifique. La transfusion de plaquettes a le potentiel d'inverser les effets du clopidogrel ou du prasugrel et de l'aspirine, mais ces résultats ne peuvent pas être extrapolés au ticagrélor en association avec l'aspirine car les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du ticagrelor diffèrent.

L'aspirine, le métabolite actif du clopidogrel et le métabolite actif du prasugrel ont des demi-vies respectives de 15 à 20 minutes, 30 minutes et quatre heures. Ce sont des inhibiteurs plaquettaires irréversibles qui se lient à la fonction plaquettaire et la bloquent de façon permanente. Après leur élimination du médicament, les nouvelles plaquettes qui pénètrent dans la circulation à partir des mégacaryocytes de la moelle osseuse ne sont pas affectées. Ainsi, après élimination, les plaquettes nouvellement transfusées ont le potentiel de restaurer l'hémostase. En revanche, le ticagrélor, un inhibiteur plaquettaire réversible, a une demi-vie plus longue (7,7 à 14,1 heures). En raison de sa demi-vie plus longue, les plaquettes nouvellement ajoutées (à la fois de la moelle osseuse et des plaquettes transfusées) sont inhibées par le ticagrélor pendant au moins 24 heures après la dernière dose. Par conséquent, inverser l'inhibition plaquettaire et contrôler les saignements excessifs associés au ticagrélor par transfusion de plaquettes pose un plus grand défi qu'avec le clopidogrel et le prasugrel. Néanmoins, du fait de sa plus grande efficacité, le ticagrélor est préféré au clopidogrel chez les patients à haut risque.

Des études antérieures sur la transfusion plaquettaire et le mélange ev vivo dans les 24 heures suivant l'administration du médicament ont montré que l'inhibition de l'activation plaquettaire médiée par l'ADP par le clopidogrel et le prasugrel, mais pas le ticagrélor, peut être inversée ou modulée par l'ajout de plaquettes du donneur. Bien qu'il soit impossible d'inverser les effets inhibiteurs plaquettaires du ticagrélor dans les 24 heures suivant l'arrêt du médicament, cela devrait être possible dans les jours qui suivent. Cela n'a pas été examiné. En conséquence, nous proposons de réaliser une étude dans laquelle nous évaluons systématiquement l'inhibition de l'activation plaquettaire médiée par l'ADP, une mesure fiable de l'activité antiplaquettaire du ticagrelor, lorsque des plaquettes de donneurs sont ajoutées aux plaquettes de sujets traités par ticagrelor à des intervalles de temps allant jusqu'à 96 heures après leur dernière dose.