Reversão dos efeitos antiplaquetários de Ticagrelor em combinação com aspirina, usando plaquetas normais (REVSTARTS)

Ticagrelor é um dos três antagonistas antiplaquetários difosfato de adenosina (ADP) disponíveis comercialmente (os outros dois são clopidogrel e prasugrel). Eles exercem seus efeitos antiplaquetários ligando-se aos receptores P2Y12 na superfície das plaquetas. Ticagrelor é usado em combinação com aspirina para prevenir e tratar trombose em pacientes com síndrome coronariana aguda, particularmente após implante de stent. Os antagonistas de ADP são combinados com aspirina porque a aspirina bloqueia a agregação plaquetária ao impedir a produção de tromboxano, e o bloqueio de duas vias diferentes leva a uma maior eficácia do que qualquer um dos medicamentos usados ​​isoladamente. Ensaios clínicos recentes indicam que o ticagrelor em combinação com aspirina é mais eficaz na prevenção de eventos trombóticos em pacientes com doença arterial coronariana sintomática do que a aspirina em combinação com clopidogrel, mas causa significativamente mais sangramento. A eficácia melhorada e a segurança reduzida ocorrem porque o ticagrelor causa maior inibição da ativação plaquetária mediada pelo ADP. Este último pode ser medido com segurança no laboratório.

O manejo de pacientes que sangram durante o uso de um antagonista de ADP em combinação com aspirina é desafiador porque não há antídoto específico, a transfusão de plaquetas tem o potencial de reverter os efeitos de clopidogrel ou prasugrel e aspirina, mas esses achados não podem ser extrapolados para ticagrelor em combinação com aspirina porque os efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do ticagrelor diferem.

A aspirina, o metabólito ativo do clopidogrel e o metabólito ativo do prasugrel têm meias-vidas de 15-20 minutos, 30 minutos e quatro horas, respectivamente. São inibidores plaquetários irreversíveis que se ligam e bloqueiam permanentemente a função plaquetária. Após a eliminação do fármaco, as novas plaquetas que entram na circulação a partir dos megacariócitos na medula óssea não são afetadas. Portanto, após a eliminação, as plaquetas recém-transfundidas têm o potencial de restaurar a hemostasia. Em contraste, o ticagrelor, um inibidor reversível de plaquetas, tem uma meia-vida mais longa (7,7 a 14,1 horas). Como resultado de sua meia-vida mais longa, as plaquetas recém-adicionadas (tanto da medula óssea quanto das plaquetas transfundidas) são inibidas pelo ticagrelor por pelo menos 24 horas após a última dose. Portanto, reverter a inibição plaquetária e controlar o sangramento excessivo associado ao ticagrelor por transfusão de plaquetas representa um desafio maior do que com clopidogrel e prasugrel. No entanto, devido à sua maior eficácia, o ticagrelor é preferível ao clopidogrel em pacientes de alto risco.

Estudos anteriores de transfusão de plaquetas e mistura ev vivo dentro de 24 horas após a administração do medicamento mostraram que a inibição da ativação plaquetária mediada por ADP por clopidogrel e prasugrel, mas não ticagrelor pode ser revertida ou modulada pela adição de plaquetas doadoras. Embora a reversão dos efeitos inibidores plaquetários do ticagrelor possa não ser possível dentro de 24 horas após a interrupção do medicamento, deve ser possível nos dias seguintes. Isso não foi examinado. Assim, nos propomos a realizar um estudo no qual avaliamos sistematicamente a inibição da ativação plaquetária mediada por ADP, uma medida confiável da atividade antiplaquetária do ticagrelor, quando plaquetas doadoras são adicionadas às plaquetas de indivíduos tratados com ticagrelor em intervalos de tempo de até 96 horas após a última dose.