Inversione degli effetti antipiastrinici di Ticagrelor in combinazione con l'aspirina, utilizzando piastrine normali (REVSTARTS)

Ticagrelor è uno dei tre antagonisti antipiastrinici dell'adenosina difosfato (ADP) disponibili in commercio (gli altri due sono clopidogrel e prasugrel). Esercitano i loro effetti antipiastrinici legandosi ai recettori P2Y12 sulla superficie piastrinica. Ticagrelor è usato in combinazione con l'aspirina per prevenire e curare la trombosi nei pazienti con sindrome coronarica acuta, in particolare dopo l'impianto di stent. Gli antagonisti dell'ADP sono combinati con l'aspirina perché l'aspirina blocca l'aggregazione piastrinica prevenendo la produzione di trombossano e il blocco di due diversi percorsi porta a una maggiore efficacia rispetto a entrambi i farmaci usati da soli. Recenti studi clinici indicano che il ticagrelor in combinazione con l'aspirina è più efficace per la prevenzione di eventi trombotici nei pazienti con malattia coronarica sintomatica rispetto all'aspirina in combinazione con clopidogrel, ma provoca un sanguinamento significativamente maggiore. L'efficacia migliorata e la sicurezza ridotta si verificano perché il ticagrelor provoca una maggiore inibizione dell'attivazione piastrinica mediata dall'ADP. Quest'ultimo può essere misurato in modo affidabile in laboratorio.

La gestione dei pazienti che sanguinano durante l'assunzione di un antagonista dell'ADP in combinazione con l'aspirina è impegnativa perché non esiste un antidoto specifico, la trasfusione di piastrine ha il potenziale per invertire gli effetti di clopidogrel o prasugrel e aspirina, ma questi risultati non possono essere estrapolati a ticagrelor in combinazione con aspirina perché gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici del ticagrelor differiscono.

L'aspirina, il metabolita attivo clopidogrel e il metabolita attivo prasugrel hanno emivite rispettivamente di 15-20 minuti, 30 minuti e quattro ore. Sono inibitori piastrinici irreversibili che si legano e bloccano permanentemente la funzione piastrinica. Dopo l'eliminazione del farmaco, le nuove piastrine che entrano in circolo dai megacariociti nel midollo osseo non sono interessate. Pertanto, dopo l'eliminazione, le piastrine appena trasfuse hanno il potenziale per ripristinare l'emostasi. Al contrario, il ticagrelor, un inibitore piastrinico reversibile, ha un'emivita più lunga (da 7,7 a 14,1 ore). Come risultato della sua emivita più lunga, le piastrine appena aggiunte (sia dal midollo osseo che dalle piastrine trasfuse) sono inibite dal ticagrelor per almeno 24 ore dopo l'ultima dose. Pertanto, invertire l'inibizione piastrinica e controllare l'eccessivo sanguinamento associato a ticagrelor mediante trasfusione piastrinica rappresenta una sfida maggiore rispetto a clopidogrel e prasugrel. Tuttavia, a causa della sua maggiore efficacia, il ticagrelor è preferito al clopidogrel nei pazienti ad alto rischio.

Precedenti studi sulla trasfusione piastrinica e sulla miscelazione ev vivo entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco hanno dimostrato che l'inibizione dell'attivazione piastrinica mediata da ADP da parte di clopidogrel e prasugrel, ma non ticagrelor può essere invertita o modulata dall'aggiunta di piastrine del donatore. Sebbene l'inversione degli effetti inibitori piastrinici del ticagrelor potrebbe non essere possibile entro 24 ore dall'interruzione del farmaco, dovrebbe essere possibile nei giorni successivi. Questo non è stato esaminato. Di conseguenza, proponiamo di eseguire uno studio in cui valutiamo sistematicamente l'inibizione dell'attivazione piastrinica mediata da ADP, una misura affidabile dell'attività antipiastrinica di ticagrelor, quando le piastrine del donatore vengono aggiunte alle piastrine di soggetti trattati con ticagrelor ad intervalli di tempo fino a 96 ore dopo la loro ultima dose.