Odwrócenie działania przeciwpłytkowego tikagreloru w połączeniu z aspiryną przy użyciu normalnych płytek krwi (REVSTARTS)

Tikagrelor jest jednym z trzech dostępnych na rynku antagonistów difosforanu adenozyny (ADP) o działaniu przeciwpłytkowym (dwa pozostałe to klopidogrel i prasugrel). Wywierają działanie przeciwpłytkowe poprzez wiązanie się z receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi. Tikagrelor stosuje się w połączeniu z aspiryną w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, zwłaszcza po wszczepieniu stentu. Antagoniści ADP są łączeni z aspiryną, ponieważ aspiryna blokuje agregację płytek krwi, zapobiegając wytwarzaniu tromboksanu, a blokowanie dwóch różnych szlaków prowadzi do większej skuteczności niż każdy lek stosowany osobno. Ostatnie badania kliniczne wskazują, że tikagrelor w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym jest skuteczniejszy w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym u pacjentów z objawową chorobą wieńcową niż kwas acetylosalicylowy w skojarzeniu z klopidogrelem, ale powoduje znacznie więcej krwawień. Poprawiona skuteczność i zmniejszone bezpieczeństwo wynikają z faktu, że tikagrelor powoduje większe hamowanie aktywacji płytek krwi za pośrednictwem ADP. Te ostatnie można wiarygodnie zmierzyć w laboratorium.

Postępowanie z pacjentami, u których doszło do krwawienia podczas przyjmowania antagonisty ADP w skojarzeniu z aspiryną, jest trudne, ponieważ nie ma swoistego antidotum. Transfuzja płytek krwi może potencjalnie odwrócić działanie klopidogrelu lub prasugrelu i aspiryny, ale wyników tych nie można ekstrapolować na tikagrelor w połączeniu z aspiryny, ponieważ działanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne tikagreloru jest różne.

Aspiryna, aktywny metabolit klopidogrelu i aktywny metabolit prasugrelu mają okresy półtrwania odpowiednio 15-20 minut, 30 minut i cztery godziny. Są to nieodwracalne inhibitory płytek krwi, które wiążą się i trwale blokują czynność płytek krwi. Po ich wyeliminowaniu nowe płytki krwi, które dostają się do krążenia z megakariocytów w szpiku kostnym, pozostają nienaruszone. Dlatego po eliminacji nowo przetoczone płytki krwi mają potencjał przywrócenia hemostazy. Natomiast tikagrelor, odwracalny inhibitor płytek krwi, ma dłuższy okres półtrwania (od 7,7 do 14,1 godziny). Dzięki dłuższemu okresowi półtrwania tikagrelor hamuje nowo dodane płytki krwi (zarówno ze szpiku kostnego, jak i płytek krwi z przetoczeń) przez co najmniej 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki. Dlatego odwrócenie hamowania płytek krwi i opanowanie nadmiernego krwawienia związanego z tikagrelorem poprzez transfuzję płytek krwi stanowi większe wyzwanie niż w przypadku klopidogrelu i prasugrelu. Niemniej jednak, ze względu na większą skuteczność, tikagrelor jest preferowany w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Wcześniejsze badania transfuzji płytek krwi i mieszania ev vivo w ciągu 24 godzin od podania leku wykazały, że hamowanie aktywacji płytek za pośrednictwem ADP przez klopidogrel i prasugrel, ale nie tikagreloru można odwrócić lub modulować przez dodanie płytek krwi dawcy. Chociaż odwrócenie hamującego działania tikagreloru na płytki krwi może nie być możliwe w ciągu 24 godzin od odstawienia leku, powinno być możliwe w kolejnych dniach. To nie zostało zbadane. W związku z tym proponujemy przeprowadzenie badania, w którym systematycznie oceniamy hamowanie aktywacji płytek krwi za pośrednictwem ADP, wiarygodnej miary aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru, gdy płytki krwi dawcy są dodawane do płytek krwi pacjentów leczonych tikagrelorem w odstępach czasowych do 96 godzin po ich ostatnia dawka.