Prevence relapsu tabáku pomocí Omega-3 Trial (PRO-3)

Cílem tohoto příspěvku bude provést klinickou studii n-3 polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCPUFA), aby se zabránilo relapsu kouření u žen po porodu, které přestaly kouřit během těhotenství. Pro tento návrh vyšetřovatelé vyvinou, otestují a zdokonalí naši náborovou strategii a shromáždí údaje prokazující naši schopnost úspěšně získávat ženy po porodu, které jsou bývalými kuřáky. Vyšetřovatelé budou shromažďovat údaje o vedlejších účincích, snášenlivosti a dodržování našich intervencí. Nakonec vyšetřovatelé doufají, že shromáždí předběžné údaje o velikosti účinku, aby umožnily formálnější odhad velikosti vzorku. Vyšetřovatelé předpokládají, že u bývalých kuřaček po porodu randomizovaných k suplementaci n-3 LCPUFA bude menší pravděpodobnost relapsu a menší touha po nikotinu ve srovnání s ženami, kterým bylo podáváno placebo. Jako sekundární analýzu budou výzkumníci porovnávat rozdíly v prevalenci bodu kouření v 6. a 12. týdnu mezi n-3 LCPUFA a placebem. Výzkumníci mají v úmyslu použít tato předběžná data k informování budoucí randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie suplementace n-3 LCPUFA k prevenci relapsu kouření u žen po porodu.

Naše konkrétní cíle jsou:

SA1: Pro úspěšný nábor a randomizaci 90 bývalých kuřaček po porodu do klinické studie suplementace n-3 LCPUFA.

SA2: Pro posouzení snášenlivosti suplementace n-3 LCPUFA v dávce 4 g/den u bývalých kuřaček po porodu po dobu 12 týdnů

SA3: Stanovit účinek suplementace n-3 LCPUFA v dávce 4 gramy/den po dobu 12 týdnů na míru relapsu kouření a samoukazovanou touhu po nikotinu

Pozadí a odůvodnění Kouření cigaret je nejčastější příčinou rakoviny, jíž lze předejít a odhaduje se, že má na svědomí 1 z 5 úmrtí souvisejících s rakovinou. Odhaduje se, že téměř 11 % amerických žen uvádí kouření během těhotenství s vyšší mírou kouření u mladších žen s nižší úrovní vzdělání. Míra odvykání kouření během těhotenství byla hlášena v rozmezí 35-75%. Míra recidivy kouření je bohužel zvláště vysoká v poporodním období, přičemž odhadem 67 % žen nakonec recidivuje.

Období po porodu představuje ideální příležitost k podpoře odvykání kouření vzhledem k tomu, že: 1) mnoho žen přestalo kouřit během těhotenství, motivováno ke zlepšení výsledků plodu; a 2) relaps kouření se objeví ve velmi diskrétním časovém bodě, což poskytuje optimální čas pro provedení intervence. Bohužel, poporodní období nabízí také některé jedinečné výzvy. Za prvé, nejúčinnější strategií prevence relapsu se zdá být prodloužená farmakoterapie. Vzhledem k obavám o bezpečnost a nedostatečné účinnosti těchto látek v těhotenství, většina žen, které přestaly kouřit, tak učinila bez použití farmakologických látek, protože tyto látky nejsou běžně doporučovány ani používány v klinické praxi. Neexistují žádné důkazy, které by podporovaly účinnost behaviorálních intervencí k prevenci relapsu u netěhotných dospělých, a doposud byly předchozí studie behaviorálních intervencí v poporodním období v prevenci relapsů z velké části nulové. A konečně, všechny současné farmakologické terapie pro odvykání kouření schválené FDA jsou vylučovány do mateřského mléka a výrobci doporučují ukončit kojení, pokud mají být tyto látky použity. Identifikace bezpečných a účinných adjuvantních terapií na podporu udržení abstinence od kouření u žen po porodu a bezpečných pro použití během kojení by mohla významně přispět k úsilí o odvykání kouření a prevenci rakoviny.

n-3 LCPUFA mají protizánětlivé účinky a jsou možná kardioprotektivní. Nové údaje začínají naznačovat, že relativní nedostatky n-3 LCUFA by mohly hrát roli v chování, které je relevantní pro závislost. Na zvířecích modelech má nedostatek n-3 PUFA za následek strukturální změny v nervové tkáni, které mají dopad na dopaminergní a serotonergní systémy a náprava těchto nedostatků může tyto změny zvrátit. Zejména nedostatek n-3 PUFA může vést k hypofunkci dopaminových mezokortiko-limbických drah, které jsou základem odměny a závislosti. Nikotin má za následek zvýšení dopaminu v nucleus accumbens, což je proces, který je spojen s příjemnými pocity souvisejícími s užíváním nikotinu. Byla vyslovena hypotéza, že korekce hypofunkčního dopaminergního systému prostřednictvím suplementace n-3 LCPUFA může snížit abstinenční příznaky spojené s odvykáním kouření a snížit touhu po nikotinu.

Design a metody výzkumu

Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie suplementace n-3 LCPUFA v dávce 4 gramy/den oproti placebu po dobu 12 týdnů. Studie bude přijímat ženy po porodu, které nedávno přestaly kouřit během těhotenství. Primární výsledky budou zahrnovat čas do relapsu kouření a změnu v nikotinových touhách po nikotinu. Sekundárním výsledkem bude bodová prevalenční abstinence v 6. a 12. týdnu. Budeme také shromažďovat údaje o bezpečnosti a snášenlivosti.

Subjekty budou instruovány, aby přestaly užívat jakékoli volně prodejné doplňky. Studie bude zahrnovat 3 osobní návštěvy

Základní návštěva (0. týden) Tato návštěva proběhne do 6 týdnů od doručení. Vyšetřovatelé přezkoumají kritéria pro zařazení a vyloučení a získají informovaný souhlas. Subjekty vyplní Fagerströmův dotazník tolerance, Kontrolní seznam příznaků abstinenčních příznaků v Minnesotě, Beck Depression Inventory a dokončí podrobný rozhovor o návycích při užívání tabáku, včetně zaznamenávání předchozích vykouřených cigaret za den. Výzkumné intervence budou zahrnovat prošlou hladinu CO a odběr krve pro fosfolipidovou membránu červených krvinek a metabolity nikotinu (sérový kotinin).

Při základních návštěvách účastníci obdrží svůj randomizační plán. Účastníci přidělení do suplementace rybím olejem budou instruováni, aby užívali čtyři kapsle OmegaGenics® EPA-DHA 1000, z nichž každá obsahuje 710 mg EPA a 290 mg DHA denně; to poskytne celkovou denní dávku 2840 mg EPA plus 1160 mg DHA na celkovou denní dávku rybího oleje 4 gramy. K dispozici bude zásoba na 6 týdnů (70 kapslí). Pacienti budou užívat tablety s proteinovým jídlem pro zvýšení biologické dostupnosti. Kromě toho budou subjekty požádány, aby kapsle zmrazily, protože výzkumníci v našich předchozích studiích zjistili, že tento krok pomáhá prakticky eliminovat rybí chuť nebo eruktaci. Vyšetřovatelé použijí kyselinu olejovou jako naše placebo. Důvod pro použití kyseliny olejové je několikanásobný. Za prvé, kapsle s kyselinou olejovou (olivový olej) mají podobnou strukturu, velikost, barvu a konzistenci jako kapsle s rybím olejem. Kyselina olejová byla v několika předchozích studiích použita jako placebo a je dobře snášena.(1-3)

Týden 6 a 12 Osobní návštěvy Výzkumníci plánují dvě osobní návštěvy CRC v průběhu studie. Studijní postupy spojené s těmito návštěvami budou zahrnovat rozhovor o kuřáckých návycích, Fagerströmův toleranční dotazník, kontrolní seznam příznaků abstinenčních příznaků v Minnesotě, Beckův inventář deprese, prošlou hladinu CO, krevní markery dodržování intervence a hladiny kotininu v plazmě. Vyšetřovatelé provedou sčítání pilulek a vyslechnou subjekty pro jakékoli známky nežádoucích účinků.

Týdny 3 a 9 Telefonická setkání Účastníci budou kontaktováni ve 3. a 9. týdnu telefonicky, aby posoudili 1) dodržování léků, 2) vedlejší účinky léků a 3) užívání tabáku, které si sami oznámili.

Laboratorní testy Hladiny CO na konci exspirace Výzkumníci použijí měřič CO Smokerlyzer ED50 (Bedfont Instruments) k hodnocení oxidu uhelnatého na konci exspirace.

Kotinin v séru Kotinin v séru bude měřen pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s ředěním izotopů/tandemové hmotnostní spektrometrie s chemickou ionizací za atmosférického tlaku za použití komerčně dostupného testovacího centra.

Stanovení RBC fosfolipidů Analýza mastných kyselin Lipidy budou extrahovány metodou Folch-Lees. Methylestery mastných kyselin se identifikují porovnáním retenčních časů se známými standardy. Zahrnutí vnitřního standardu, dipentadekanoylfosfatidylcholinu (C15:0), umožňuje kvantifikaci množství fosfolipidů ve vzorku.

Zdůvodnění velikosti vzorku a obecný přístup plánu statistické analýzy Tato studie poskytne údaje o proveditelnosti týkající se strategie náboru, přijatelnosti suplementace n-3 LCPUFA u žen po porodu a předběžné údaje o velikosti účinku pro odhad síly. Síla studie je založena na primárním výsledku relapsu kouření

Plán statistické analýzy Pro primární výsledek budou vyšetřovatelé porovnávat dobu do relapsu a změnu ve Fagerströmově tolerančním dotazníku. Sekundární výsledky zahrnují bodovou prevalenci abstinence po 12 týdnech biochemicky potvrzenou oxidem uhelnatým s ukončenou exspirací. Vyšetřovatelé použijí Coxovy modely proporcionálních rizik k porovnání rozdílů v relapsech mezi rameny studie. Vyšetřovatelé budou porovnávat výsledek změny po 12 týdnech mezi rameny pomocí logistické regrese pomocí opakovaného měření ANOVA.

Odhad velikosti vzorku a analýza síly Vyšetřovatelé přijmou 90 účastníků s očekávanou mírou výpadků 20 %. Výsledkem by měl být analytický vzorek 70. V této studii výzkumníci randomizují 45 žen po porodu do n-3 doplňků LCPUFA a 45 do kontrolních terapií. Výzkumníci odhadují 50% míru relapsu u kontrol do 12 týdnů. Vyšetřovatelé budou schopni detekovat skutečné poměry rizik (relativní rizika) selhání pro kontrolní subjekty ve srovnání s experimentálními subjekty 0,478 s pravděpodobností (moc) 0,80. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem nulové hypotézy, že experimentální a kontrolní křivky přežití jsou stejné, je 0,05. Fagerströmův toleranční dotazník je na 10bodové Likertově škále. Při odhadu základního skóre 7,3 ± 1,6 mají vyšetřovatelé 80% schopnost detekovat rozdíl 1 SD mezi rameny studie