Prevenindo a recaída do tabaco com o teste de ômega-3 (PRO-3)

Os objetivos dessa apresentação serão conduzir um ensaio clínico de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa n-3 (LCPUFAs) para prevenir a recaída do tabagismo em mulheres pós-parto que param de fumar durante a gravidez. Para esta proposta, os investigadores desenvolverão, testarão e refinarão nossa estratégia de recrutamento e coletarão dados que demonstrem nossa capacidade de recrutar com sucesso mulheres pós-parto que são ex-fumantes. Os investigadores coletarão dados de efeitos colaterais, tolerabilidade e adesão em relação à nossa intervenção. Finalmente, os investigadores esperam reunir dados preliminares do tamanho do efeito para permitir estimativas mais formais do tamanho da amostra. Os investigadores levantam a hipótese de que ex-fumantes pós-parto randomizadas para suplementação com n-3 LCPUFA terão menos probabilidade de recaída e terão menos desejos de nicotina em comparação com mulheres alocadas para placebo. Como uma análise secundária, os investigadores irão comparar as diferenças na prevalência do ponto de tabagismo em 6 e 12 semanas entre n-3 LCPUFA e placebo. Os pesquisadores pretendem usar esses dados preliminares para informar um futuro estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de suplementação de n-3 LCPUFA para prevenir a recaída do tabagismo em mulheres pós-parto.

Nossos objetivos específicos são:

SA1: Para recrutar e randomizar com sucesso 90 ex-fumantes pós-parto em um ensaio clínico de suplementação de n-3 LCPUFA.

SA2: Avaliar a tolerabilidade da suplementação de 4 g/dia n-3 LCPUFA em ex-fumantes pós-parto durante um período de 12 semanas

SA3: Para determinar o efeito da suplementação de 4 gramas/dia n-3 LCPUFA por 12 semanas nas taxas de recaída do tabagismo e nos desejos de nicotina autorrelatados

Antecedentes e Justificativa O tabagismo é a causa mais evitável de câncer e estima-se que seja responsável por 1 em cada 5 mortes relacionadas ao câncer. Estima-se que quase 11% das mulheres americanas relatam fumar durante a gravidez, com taxas mais altas de tabagismo em mulheres mais jovens com níveis educacionais mais baixos. Taxas de parar de fumar durante a gravidez foram relatadas variando de 35 a 75%. Lamentavelmente, as taxas de recaída do tabagismo são particularmente altas no período pós-parto, com cerca de 67% das mulheres eventualmente recaindo.

O período pós-parto representa uma oportunidade ideal para promover a cessação do tabagismo, visto que: 1) muitas mulheres pararam de fumar durante a gravidez, motivadas para melhorar os resultados fetais; e, 2) a recaída do tabagismo aparece em um ponto de tempo muito discreto, dando um tempo ideal para realizar uma intervenção. Infelizmente, o período pós-parto também oferece alguns desafios únicos. Primeiro, a estratégia mais eficaz para prevenir a recaída parece ser a farmacoterapia prolongada. Dadas as preocupações de segurança e falta de eficácia desses agentes na gravidez, a maioria das mulheres que para de fumar o faz sem o uso de agentes farmacológicos, pois esses agentes não são recomendados rotineiramente nem utilizados na prática clínica. Não há evidências para apoiar a eficácia de intervenções comportamentais para prevenir recaídas em adultos não grávidas e, até o momento, estudos anteriores de intervenções comportamentais no período pós-parto foram amplamente nulos na prevenção de recaídas. Finalmente, todas as terapias farmacológicas atuais para cessação do tabagismo aprovadas pela FDA são excretadas no leite materno e os fabricantes recomendam interromper a amamentação se os agentes forem usados. A identificação de terapias adjuvantes seguras e eficazes para ajudar a manter a abstinência tabágica em mulheres no pós-parto e que sejam seguras para uso durante a amamentação pode dar uma contribuição importante para os esforços de cessação do tabagismo e prevenção do câncer.

n-3 LCPUFAs têm efeitos anti-inflamatórios e são possivelmente cardioprotetores. Dados emergentes estão começando a sugerir que as deficiências relativas de n-3 LCUFA podem ter um papel em comportamentos relevantes para o vício. Em modelos animais, as deficiências de n-3 PUFA resultam em alterações estruturais no tecido nervoso que afetam os sistemas dopaminérgicos e serotoninérgicos e a correção dessas deficiências pode reverter essas alterações. Em particular, a deficiência de n-3 PUFA pode resultar em hipofuncionamento das vias mesocortico-límbicas da dopamina que fundamentam a recompensa e a dependência. A nicotina resulta em elevação da dopamina no núcleo accumbens, processo que está associado às sensações prazerosas relacionadas ao uso da nicotina. Como tal, foi levantada a hipótese de que a correção do sistema dopaminérgico hipofuncionante por meio da suplementação de n-3 LCPUFA pode reduzir os sintomas de abstinência associados à cessação do tabagismo e reduzir os desejos de nicotina.

Desenho e Métodos de Pesquisa

Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de suplementação de 4 gramas/dia n-3 LCPUFA versus placebo por 12 semanas. O estudo recrutará mulheres no pós-parto com história recente de parar de fumar durante a gravidez. Os desfechos primários incluirão o tempo até a recaída do tabagismo e a mudança nos auto-relatados desejos de nicotina. O desfecho secundário será a abstinência de prevalência pontual em 6 e 12 semanas. Também coletaremos dados de segurança e tolerabilidade.

Os indivíduos serão instruídos a interromper qualquer suplementação de venda livre. O estudo incluirá 3 visitas presenciais

Visita inicial (Semana 0) Esta visita ocorrerá dentro de 6 semanas após o parto. Os investigadores revisarão os critérios de inclusão e exclusão e obterão o consentimento informado. Os participantes preencherão o Questionário de Tolerância de Fagerström, a Lista de Verificação de Sintomas de Abstinência de Minnesota, o Inventário de Depressão de Beck e uma entrevista detalhada sobre hábitos de uso de tabaco, incluindo o registro de cigarros anteriores por dia fumados. Intervenções de pesquisa incluirão nível de CO expirado e coleta de sangue para membrana fosfolipídica de glóbulos vermelhos e metabólitos de nicotina (cotinina sérica).

Nas visitas iniciais, os participantes receberão seu cronograma de randomização. Os participantes alocados para suplementação com óleo de peixe serão instruídos a tomar quatro cápsulas OmegaGenics® EPA-DHA 1000, cada uma contendo 710 mg de EPA e 290 mg de DHA diariamente; isso fornecerá uma dose diária total de 2840 mg de EPA mais 1160 mg de DHA para uma dose diária total de óleo de peixe de 4 gramas. Será fornecido um suprimento de 6 semanas (70 cápsulas). Os pacientes tomarão comprimidos com refeição de proteína para aumentar a biodisponibilidade. Além disso, os participantes serão solicitados a refrigerar as cápsulas, pois os pesquisadores descobriram em nossos estudos anteriores que essa etapa ajuda a eliminar virtualmente o gosto de peixe ou a eructação. Os investigadores usarão o ácido oleico como nosso placebo. A razão para o uso de ácido oleico é várias vezes. Primeiro, as cápsulas de ácido oleico (azeite) têm textura, tamanho, cor e consistência semelhantes às cápsulas de óleo de peixe. O ácido oleico foi usado como placebo em vários estudos anteriores e é bem tolerado.(1-3)

Visitas presenciais da semana 6 e 12 Os investigadores estão planejando duas visitas presenciais do CRC ao longo do estudo. Os procedimentos do estudo associados a essas visitas incluirão entrevista sobre hábitos tabágicos, Questionário de tolerância de Fagerström, Lista de verificação de sintomas de abstinência de Minnesota, Inventário de depressão de Beck, nível de CO expirado, marcadores sanguíneos de adesão à intervenção e níveis plasmáticos de cotinina. Os investigadores realizarão contagens de comprimidos e entrevistarão os indivíduos quanto a quaisquer sinais de eventos adversos.

Encontros por telefone nas semanas 3 e 9 Os participantes serão contatados nas semanas 3 e 9 por telefone para avaliar 1) adesão à medicação, 2) efeitos colaterais da medicação e 3) auto-relato de uso de tabaco

Ensaios laboratoriais Níveis de CO expirados no final Os investigadores usarão o medidor Smokerlyzer ED50 CO (Bedfont Instruments) para avaliar o monóxido de carbono expirado no final.

Cotinina sérica A cotinina sérica será medida usando uma cromatografia líquida de alto desempenho de diluição de isótopos/espectrometria de massa tandem de ionização química de pressão atmosférica usando um centro de testes disponível comercialmente.

Determinação de RBC Fosfolipídeos Análise de Ácidos Graxos Os lipídeos serão extraídos pelo método de Folch-Lees. Os ésteres metílicos de ácidos graxos são identificados comparando os tempos de retenção com os de padrões conhecidos. A inclusão do padrão interno, dipentadecanoil fosfatidilcolina (C15:0), permite a quantificação da quantidade de fosfolípidos na amostra.

Justificativa do tamanho da amostra e plano de análise estatística Abordagem geral Este estudo fornecerá dados de viabilidade sobre a estratégia de recrutamento, a aceitabilidade da suplementação de n-3 LCPUFAs em mulheres pós-parto e dados preliminares sobre o tamanho do efeito para estimativa de poder. O poder do estudo é baseado no desfecho primário da recaída do tabagismo

Plano de análise estatística Para o desfecho primário, os investigadores irão comparar o tempo até a recaída e a mudança no Questionário de Tolerância de Fagerström. Os resultados secundários incluem abstinência de prevalência pontual em 12 semanas confirmada bioquimicamente por monóxido de carbono expirado no final. Os investigadores usarão modelos de riscos proporcionais de Cox para comparar as diferenças na recaída entre os braços do estudo. Os investigadores irão comparar o resultado da mudança em 12 semanas entre os braços usando regressão logística usando ANOVA medida repetida.

Estimativa do tamanho da amostra e análise de poder Os investigadores recrutarão 90 participantes com uma taxa de abandono esperada de 20%. Isso deve resultar em uma amostra analítica de 70. Neste estudo, os investigadores irão randomizar 45 mulheres pós-parto para suplementos de n-3 LCPUFA e 45 para terapias de controle. Os investigadores estimam uma taxa de recaída de 50% nos controles em 12 semanas. Os investigadores serão capazes de detectar taxas de risco reais (riscos relativos) de falha para sujeitos de controle em relação a sujeitos experimentais de 0,478 com probabilidade (poder) 0,80. A probabilidade de erro Tipo I associada a este teste da hipótese nula de que as curvas de sobrevivência experimental e de controle são iguais é de 0,05. O Fagerström Tolerance Questionnaire está em uma escala Likert de 10 pontos. Estimando uma pontuação inicial de 7,3 ± 1,6, os investigadores têm 80% de poder para detectar uma diferença de 1 DP entre os braços do estudo