Förhindra tobaksåterfall med Omega-3-prov (PRO-3)

Målen med den inlämningen kommer att vara att genomföra en klinisk prövning av n-3 långkedjiga fleromättade fettsyror (LCPUFA) för att förhindra återfall av rökning hos kvinnor efter förlossningen som slutar röka under graviditeten. För detta förslag kommer utredarna att utveckla, testa och förfina vår rekryteringsstrategi och samla in data som visar vår förmåga att framgångsrikt rekrytera kvinnor efter förlossningen som är före detta rökare. Utredarna kommer att samla in biverknings-, tolerabilitets- och följsamhetsdata angående vår intervention. Slutligen hoppas utredarna kunna samla in preliminära effektstorleksdata för att möjliggöra mer formell uppskattning av provstorleken. Utredarna antar att de före detta rökare efter förlossningen som randomiserats till n-3 LCPUFA-tillskott kommer att vara mindre benägna att återfalla och ha mindre nikotinsug jämfört med kvinnor som fått placebo. Som en sekundär analys kommer utredarna att jämföra skillnaderna i rökpunktsprevalens vid 6 och 12 veckor mellan n-3 LCPUFA och placebo. Utredarna avser att använda dessa preliminära data för att informera om en framtida randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av n-3 LCPUFA-tillskott för att förhindra återfall av rökning hos kvinnor efter förlossningen.

Våra specifika mål är:

SA1: För att framgångsrikt rekrytera och randomisera 90 tidigare rökare efter förlossningen till en klinisk prövning av n-3 LCPUFA-tillskott.

SA2: För att bedöma tolerabiliteten av 4 gm/dag n-3 LCPUFA-tillskott i post-partum, före detta rökare under en 12-veckorsperiod

SA3: För att bestämma effekten av 4 gram/dag n-3 LCPUFA-tillskott i 12 veckor på återfallsfrekvensen av rökning och självrapporterat nikotinbegär

Bakgrund och motivering Cigarettrökning är den mest förebyggbara orsaken till cancer och beräknas stå för 1 av 5 cancerrelaterade dödsfall. Det uppskattas att nästan 11 % av de amerikanska kvinnorna rapporterar att de röker under graviditeten med högre rökfrekvens hos yngre kvinnor med lägre utbildningsnivå. Andelen av att sluta röka under graviditeten har rapporterats variera från 35-75%. Tyvärr är frekvensen av återfall av rökning särskilt hög under perioden efter förlossningen, med uppskattningsvis 67 % av kvinnorna som så småningom återfaller.

Perioden efter förlossningen är en idealisk möjlighet att främja rökavvänjning med tanke på att: 1) många kvinnor har slutat röka under graviditeten, motiverade att förbättra fostrets resultat; och 2) återfall av rökning uppträder vid en mycket diskret tidpunkt, vilket ger en optimal tidpunkt för att utföra en intervention. Tyvärr erbjuder tiden efter förlossningen också några unika utmaningar. För det första verkar den mest effektiva strategin för att förhindra återfall vara långvarig farmakoterapi. Med tanke på säkerhetsproblemen och bristen på effektivitet av dessa medel under graviditet, har de flesta kvinnor som slutat röka gjort det utan användning av farmakologiska medel eftersom dessa medel inte rutinmässigt rekommenderas eller används i klinisk praxis. Det finns inga bevis för att stödja effektiviteten av beteendeinterventioner för att förhindra återfall hos icke-gravida vuxna och hittills har tidigare studier av beteendeinterventioner under perioden efter förlossningen varit i stort sett noll när det gäller att förhindra återfall. Slutligen utsöndras alla aktuella FDA-godkända farmakologiska terapier för rökavvänjning i bröstmjölk och tillverkare rekommenderar att man slutar amma om medlen ska användas. Identifieringen av säkra och effektiva adjuvanta terapier för att främja bibehållande av rökavhållsamhet hos kvinnor efter förlossningen och som är säkra att använda under amning kan ge ett viktigt bidrag till insatser för att sluta röka och förebygga cancer.

n-3 LCPUFAs har antiinflammatoriska effekter och är möjligen hjärtskyddande. Nya data börjar tyda på att n-3 LCUFA relativa brister kan ha en roll i beteenden som är relevanta för beroende. I djurmodeller resulterar n-3 PUFA-brister i strukturella förändringar i nervvävnad som påverkar dopaminerga och serotonerga system och korrigering av dessa brister kan vända dessa förändringar. Särskilt kan n-3 PUFA-brist resultera i hypofunktion av dopamin mesokortiko-limbiska vägar som ligger till grund för belöning och beroende. Nikotin resulterar i en förhöjning av dopamin i nucleus accumbens, en process som är förknippad med de behagliga förnimmelserna relaterade till nikotinanvändning. Som sådan har det antagits att korrigering av det hypofungerande dopaminerga systemet genom n-3 LCPUFA-tillskott kan minska abstinenssymptomen i samband med rökavvänjning och minska nikotinbegäret.

Forskningsdesign och metoder

Denna studie är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 4 gram/dag n-3 LCPUFA-tillskott jämfört med placebo under 12 veckor. Studien kommer att rekrytera kvinnor efter förlossningen med en ny historia av att sluta röka under graviditeten. De primära resultaten kommer att inkludera tid till återfall av rökning och förändring i självrapporterat nikotinsug. Det sekundära resultatet blir punktprevalensabstinens vid 6 och 12 veckor. Vi kommer också att samla in säkerhets- och tolerabilitetsdata.

Försökspersonerna kommer att instrueras att sluta med eventuella receptfria tillskott. Studien kommer att omfatta 3 personliga besök

Baslinjebesök (vecka 0) Detta besök kommer att ske inom 6 veckor efter leverans. Utredarna kommer att granska inkluderings- och uteslutningskriterier och inhämta informerat samtycke. Försökspersoner kommer att fylla i Fagerström Tolerance Questionnaire, Minnesota Abstinenssymtom Checklista, Beck Depression Inventory, och slutföra en detaljerad intervju om tobaksbruksvanor inklusive registrering av tidigare cigaretter per dag rökt. Forskningsinsatser kommer att inkludera utgången CO-nivå och blodinsamling för fosfolipidmembranet i röda blodkroppar och nikotinmetaboliter (serumkotinin).

Vid baslinjebesöken kommer deltagarna att få sitt randomiseringsschema. Deltagare som tilldelas fiskoljetillskott kommer att instrueras att ta fyra OmegaGenics® EPA-DHA 1000 kapslar vardera innehållande 710 mg EPA och 290 mg DHA dagligen; detta ger en total daglig dos på 2840 mg EPA plus 1160 mg DHA för en total daglig dos av fiskolja på 4 gram. Det kommer att delas ut en 6 veckors leverans (70 kapslar). Patienterna kommer att ta tabletter med proteinmjöl för att öka biotillgängligheten. Dessutom kommer försökspersonerna att bli ombedda att kyla kapslarna, eftersom utredarna har funnit i våra tidigare studier att detta steg hjälper till att praktiskt taget eliminera fisksmak eller utbrott. Utredarna kommer att använda oljesyra som placebo. Anledningen till användningen av oljesyra är flera gånger. För det första har oljesyra (olivolja) kapslar en liknande struktur, storlek, färg och konsistens som fiskoljekapslar. Oljesyra har använts som placebo i flera tidigare studier och tolereras väl.(1-3)

Vecka 6 och 12 personliga besök Utredarna planerar två personliga CRC-besök under studiens gång. Studieprocedurer associerade med dessa besök kommer att inkludera rökvaneintervju, Fagerström Tolerance Questionnaire, Minnesota Abstinenssymtom Checklista, Beck Depression Inventory, utgången CO-nivå, blodmarkörer för interventionsefterlevnad och plasmakotininnivåer. Utredarna kommer att genomföra pillerräkningar och intervjua personer för eventuella tecken på biverkningar.

Vecka 3 och 9 telefonmöten Deltagarna kommer att kontaktas under vecka 3 och 9 via telefon för att bedöma för 1) medicinering, 2) medicinbiverkningar och 3) självrapporterad tobaksanvändning

Laboratorieanalyser End-Expired CO-nivåer Utredarna kommer att använda Smokerlyzer ED50 CO-mätaren (Bedfont Instruments) för att bedöma slut-expirerad kolmonoxid.

Serumkotinin Serumkotinin kommer att mätas med en isotopspädnings-högpresterande vätskekromatografi/atmosfäriskt tryck kemisk joniseringstandem-masspektrometri med hjälp av ett kommersiellt tillgängligt testcenter.

Bestämning av RBC-fosfolipidfettsyraanalys Lipider kommer att extraheras med metoden enligt Folch-Lees. Fettsyrametylestrar identifieras genom att jämföra retentionstiderna med de för kända standarder. Inkludering av den interna standarden, dipentadekanoylfosfatidylkolin (C15:0), tillåter kvantifiering av fosfolipidmängden i provet.

Provstorleksmotivering och statistisk analysplan Allmänt tillvägagångssätt Denna studie kommer att tillhandahålla genomförbarhetsdata angående rekryteringsstrategin, acceptansen av n-3 LCPUFAs-tillskott hos kvinnor efter förlossningen, och preliminära data om effektstorlek för effektuppskattning. Studiekraften är baserad på det primära resultatet av återfall av rökning

Statistisk analysplan För det primära resultatet kommer utredarna att jämföra tiden till återfall och förändringen i Fagerströms toleransenkät. Sekundära resultat inkluderar punktprevalensabstinens efter 12 veckor biokemiskt bekräftad av kolmonoxid som förfallit till slut. Utredarna kommer att använda Cox proportional hazards-modeller för att jämföra skillnaderna i återfall mellan studiearmarna. Utredarna kommer att jämföra förändringsresultatet vid 12 veckor mellan armarna med hjälp av logistisk regression med hjälp av upprepad uppmätta ANOVA.

Uppskattning av provstorlek och effektanalys Utredarna kommer att rekrytera 90 deltagare med en förväntad avhoppsfrekvens på 20 %. Detta bör resultera i ett analysprov på 70. I denna studie kommer utredarna att randomisera 45 kvinnor efter förlossningen till n-3 LCPUFA-tillskott och 45 till kontrollterapier. Utredarna uppskattar en återfallsfrekvens på 50 % i kontroller med 12 veckor. Utredarna kommer att kunna upptäcka verkliga hazard ratios (relativa risker) för misslyckande för kontrollpersoner i förhållande till försökspersoner på 0,478 med sannolikhet (power) 0,80. Typ I-felsannolikheten förknippad med detta test av nollhypotesen att de experimentella och kontrollöverlevnadskurvorna är lika är 0,05. Fagerströms toleransenkät är på en 10-gradig Likert-skala. Genom att uppskatta en baslinjepoäng på 7,3 ± 1,6 har utredarna 80 % kraft att upptäcka en skillnad på 1 SD mellan studiearmarna