Prevención de la recaída en el tabaco con un ensayo de omega-3 (PRO-3)

Los objetivos de esa presentación serán realizar un ensayo clínico de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, por sus siglas en inglés) n-3 para prevenir la recaída en el tabaquismo en mujeres que han dejado de fumar durante el embarazo después del parto. Para esta propuesta, los investigadores desarrollarán, probarán y refinarán nuestra estrategia de reclutamiento y recopilarán datos que demuestren nuestra capacidad para reclutar con éxito a mujeres posparto que son ex fumadoras. Los investigadores recopilarán datos sobre los efectos secundarios, la tolerabilidad y el cumplimiento de nuestra intervención. Finalmente, los investigadores esperan recopilar datos preliminares del tamaño del efecto para permitir una estimación más formal del tamaño de la muestra. Los investigadores plantean la hipótesis de que las ex fumadoras posparto asignadas al azar a la suplementación con AGPICL n-3 tendrán menos probabilidades de recaer y tendrán menos ansias de nicotina en comparación con las mujeres asignadas al placebo. Como análisis secundario, los investigadores compararán las diferencias en la prevalencia del punto de fumar a las 6 y 12 semanas entre los LCPUFA n-3 y el placebo. Los investigadores tienen la intención de utilizar estos datos preliminares para informar un futuro ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de suplementos de LCPUFA n-3 para prevenir la recaída en el tabaquismo en mujeres posparto.

Nuestros objetivos específicos son:

SA1: Reclutar y aleatorizar con éxito a 90 ex fumadoras posparto en un ensayo clínico de suplementación con AGPICL n-3.

SA2: Evaluar la tolerabilidad de la suplementación con 4 g/día de LCPUFA n-3 en posparto, ex fumadoras durante un período de 12 semanas

SA3: Determinar el efecto de la suplementación con 4 gramos/día de LCPUFA n-3 durante 12 semanas sobre las tasas de recaída en el tabaquismo y las ansias de nicotina autoinformadas

Antecedentes y justificación Fumar cigarrillos es la causa de cáncer más prevenible y se estima que representa 1 de cada 5 muertes relacionadas con el cáncer. Se estima que casi el 11% de las mujeres estadounidenses informan que fuman durante el embarazo con tasas más altas de tabaquismo en mujeres más jóvenes con niveles educativos más bajos. Se ha informado que las tasas de abandono del hábito de fumar durante el embarazo oscilan entre el 35 y el 75 %. Lamentablemente, las tasas de recaída en el tabaquismo son particularmente altas en el período posparto, con un estimado de 67% de mujeres que finalmente recaen.

El período posparto representa una oportunidad ideal para promover el abandono del hábito de fumar dado que: 1) muchas mujeres han dejado de fumar durante el embarazo, motivadas para mejorar los resultados fetales; y 2) la recaída en el tabaquismo aparece en un momento muy discreto, lo que brinda un momento óptimo para administrar una intervención. Desafortunadamente, el período posparto también ofrece algunos desafíos únicos. En primer lugar, la estrategia más eficaz para prevenir la recaída parece ser la farmacoterapia prolongada. Dadas las preocupaciones sobre la seguridad y la falta de eficacia de estos agentes durante el embarazo, la mayoría de las mujeres que dejan de fumar lo han hecho sin el uso de agentes farmacológicos, ya que estos agentes no se recomiendan de forma rutinaria ni se utilizan en la práctica clínica. No hay pruebas que respalden la eficacia de las intervenciones conductuales para prevenir las recaídas en adultas no embarazadas y, hasta la fecha, los estudios previos de intervenciones conductuales en el período posparto han sido en gran parte nulos en la prevención de recaídas. Finalmente, todas las terapias farmacológicas actuales para dejar de fumar aprobadas por la FDA se excretan en la leche materna y los fabricantes recomiendan suspender la lactancia si se van a usar los agentes. La identificación de terapias adyuvantes seguras y eficaces para ayudar a mantener la abstinencia tabáquica en las mujeres en el posparto y que sean seguras de usar durante la lactancia podría contribuir de manera importante a los esfuerzos para dejar de fumar y prevenir el cáncer.

Los AGPICL n-3 tienen efectos antiinflamatorios y son posiblemente cardioprotectores. Los datos emergentes comienzan a sugerir que las deficiencias relativas de LCUFA n-3 podrían tener un papel en los comportamientos que son relevantes para la adicción. En modelos animales, las deficiencias de PUFA n-3 dan como resultado cambios estructurales en el tejido nervioso que afectan los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos y la corrección de estas deficiencias puede revertir estos cambios. En particular, la deficiencia de PUFA n-3 puede resultar en un hipofuncionamiento de las vías mesocortico-límbicas de dopamina que subyacen a la recompensa y la dependencia. La nicotina da como resultado una elevación de la dopamina en el núcleo accumbens, un proceso que está asociado con las sensaciones placenteras relacionadas con el uso de la nicotina. Como tal, se ha planteado la hipótesis de que la corrección del sistema dopaminérgico hipofuncionante a través de la suplementación con AGPICL n-3 podría reducir los síntomas de abstinencia asociados con dejar de fumar y reducir las ansias de nicotina.

Diseño y métodos de investigación

Este estudio es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 4 gramos/día de suplementos de LCPUFA n-3 versus placebo durante 12 semanas. El estudio reclutará mujeres en posparto con antecedentes recientes de dejar de fumar durante el embarazo. Los resultados primarios incluirán el tiempo hasta la recaída en el tabaquismo y el cambio en las ansias de nicotina autoinformadas. El resultado secundario será la abstinencia de prevalencia puntual a las 6 y 12 semanas. También recopilaremos datos de seguridad y tolerabilidad.

Se indicará a los sujetos que detengan cualquier suplemento de venta libre. El estudio incluirá 3 visitas presenciales

Visita inicial (semana 0) Esta visita se realizará dentro de las 6 semanas posteriores al parto. Los investigadores revisarán los criterios de inclusión y exclusión y obtendrán el consentimiento informado. Los sujetos completarán el Cuestionario de tolerancia de Fagerström, la Lista de verificación de síntomas de abstinencia de Minnesota, el Inventario de depresión de Beck y completarán una entrevista detallada sobre los hábitos de consumo de tabaco, incluido el registro de los cigarrillos fumados anteriormente por día. Las intervenciones de investigación incluirán el nivel de CO expirado y la recolección de sangre para la membrana de fosfolípidos de los glóbulos rojos y los metabolitos de la nicotina (cotinina sérica).

En las visitas iniciales, los participantes recibirán su calendario de aleatorización. A los participantes asignados a la suplementación con aceite de pescado se les indicará que tomen cuatro cápsulas de OmegaGenics® EPA-DHA 1000, cada una con 710 mg de EPA y 290 mg de DHA al día; esto proporcionará una dosis diaria total de 2840 mg de EPA más 1160 mg de DHA para una dosis diaria total de aceite de pescado de 4 gramos. Se dispensará un suministro para 6 semanas (70 cápsulas). Los pacientes tomarán comprimidos con harina proteica para mejorar la biodisponibilidad. Además, se pedirá a los sujetos que refrigeren las cápsulas, ya que los investigadores han descubierto en nuestros estudios anteriores que este paso ayuda a eliminar virtualmente el sabor a pescado o los eructos. Los investigadores utilizarán ácido oleico como nuestro placebo. La razón para el uso de ácido oleico es múltiple. Primero, las cápsulas de ácido oleico (aceite de oliva) tienen una textura, tamaño, color y consistencia similares a las cápsulas de aceite de pescado. El ácido oleico se ha utilizado como placebo en varios estudios anteriores y se tolera bien.(1-3)

Semanas 6 y 12 Visitas en persona Los investigadores planean dos visitas en persona al CRC durante el transcurso del estudio. Los procedimientos del estudio asociados con estas visitas incluirán una entrevista sobre hábitos de fumar, el Cuestionario de tolerancia de Fagerström, la Lista de verificación de síntomas de abstinencia de Minnesota, el Inventario de depresión de Beck, el nivel de CO expirado, los marcadores sanguíneos del cumplimiento de la intervención y los niveles de cotinina en plasma. Los investigadores realizarán recuentos de píldoras y entrevistarán a los sujetos en busca de signos de eventos adversos.

Encuentros telefónicos de las semanas 3 y 9 Se contactará a los participantes en las semanas 3 y 9 por teléfono para evaluar 1) el cumplimiento de la medicación, 2) los efectos secundarios de la medicación y 3) el consumo de tabaco autoinformado

Ensayos de laboratorio Niveles de CO al final de la expiración Los investigadores utilizarán el medidor de CO Smokerlyzer ED50 (Bedfont Instruments) para evaluar el monóxido de carbono al final de la expiración.

Cotinina sérica La cotinina sérica se medirá usando una cromatografía líquida de alto rendimiento con dilución de isótopos/espectrometría de masas en tándem de ionización química a presión atmosférica usando un centro de pruebas comercialmente disponible.

Determinación del análisis de ácidos grasos de fosfolípidos de RBC Los lípidos se extraerán utilizando el método de Folch-Lees. Los ésteres metílicos de ácidos grasos se identifican comparando los tiempos de retención con los de estándares conocidos. La inclusión del patrón interno, dipentadecanoil fosfatidilcolina (C15:0), permite la cuantificación de la cantidad de fosfolípidos en la muestra.

Plan de justificación del tamaño de la muestra y análisis estadístico Enfoque general Este estudio proporcionará datos de factibilidad con respecto a la estrategia de reclutamiento, la aceptabilidad de la suplementación con AGPICL n-3 en mujeres posparto y datos preliminares sobre el tamaño del efecto para la estimación del poder. El poder del estudio se basa en el resultado primario de la recaída en el tabaquismo

Plan de análisis estadístico Para el resultado primario, los investigadores compararán el tiempo hasta la recaída y el cambio en el Cuestionario de tolerancia de Fagerström. Los resultados secundarios incluyen abstinencia de prevalencia puntual a las 12 semanas confirmada bioquímicamente por monóxido de carbono al final de la expiración. Los investigadores utilizarán modelos de riesgos proporcionales de Cox para comparar las diferencias en la recaída entre los brazos del estudio. Los investigadores compararán el resultado del cambio a las 12 semanas entre los brazos usando regresión logística usando ANOVA medido repetido.

Estimación del tamaño de la muestra y análisis de potencia Los investigadores reclutarán a 90 participantes con una tasa de abandono prevista del 20 %. Esto debería resultar en una muestra analítica de 70. En este estudio, los investigadores asignarán aleatoriamente a 45 mujeres en posparto a suplementos de LCPUFA n-3 ya 45 a terapias de control. Los investigadores estiman una tasa de recaída del 50 % en los controles a las 12 semanas. Los investigadores podrán detectar verdaderas razones de riesgo (riesgos relativos) de falla para los sujetos de control en relación con los sujetos experimentales de 0,478 con una probabilidad (potencia) de 0,80. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de la hipótesis nula de que las curvas de supervivencia experimental y de control son iguales es 0,05. El Cuestionario de Tolerancia de Fagerström está en una escala de Likert de 10 puntos. Estimando una puntuación inicial de 7,3 ± 1,6, los investigadores tienen un poder del 80 % para detectar una diferencia de 1 DE entre los brazos del estudio