A dohányzás visszaesésének megelőzése az Omega-3-próbával (PRO-3)

A beadvány célja az n-3 hosszú láncú többszörösen telítetlen zsírsavak (LCPUFA) klinikai vizsgálatának lefolytatása a dohányzás visszaesésének megelőzése érdekében azoknál a szülés utáni nőknél, akik a terhesség alatt abbahagyták a dohányzást. Ehhez a javaslathoz a nyomozók kidolgozzák, tesztelik és finomítják toborzási stratégiánkat, és adatokat gyűjtenek, amelyek bizonyítják, hogy képesek vagyunk sikeresen toborozni a szülés utáni nőket, akik korábban dohányosak. A vizsgálók a beavatkozásunkkal kapcsolatos mellékhatásokra, tolerálhatóságra és adherenciára vonatkozó adatokat gyűjtenek. Végül a kutatók azt remélik, hogy előzetes hatásméret-adatokat gyűjtenek össze, hogy lehetővé tegyék a minta méretének formálisabb becslését. A kutatók azt feltételezik, hogy az n-3 LCPUFA-kiegészítésre randomizált szülés utáni dohányosok kisebb valószínűséggel fognak kiújulni, és kisebb lesz a nikotin utáni sóvárgásuk, mint a placebót kapó nőknél. Másodlagos elemzésként a vizsgálók összehasonlítják a dohányzási pontok 6. és 12. hetes prevalenciájának különbségeit az n-3 LCPUFA és a placebo között. A kutatók ezen előzetes adatok alapján kívánnak tájékozódni egy jövőbeni randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az n-3 LCPUFA-kiegészítésről a dohányzás visszaesésének megelőzésére szülés utáni nőknél.

Konkrét céljaink a következők:

SA1: 90 szülés utáni, volt dohányos sikeres toborzása és véletlenszerű besorolása az n-3 LCPUFA-kiegészítés klinikai vizsgálatába.

SA2: A 4 g/nap n-3 LCPUFA-kiegészítés tolerálhatóságának felmérése szülés utáni, volt dohányosoknál 12 hetes időszak alatt

SA3: Napi 4 gramm n-3 LCPUFA-kiegészítés 12 hétig tartó hatásának meghatározása a dohányzás visszaesési arányára és az önbevallott nikotin utáni vágyra

Háttér és indoklás A dohányzás a rák leginkább megelőzhető oka, és a becslések szerint minden ötödik rákkal összefüggő halálesetért 1 felelős. Becslések szerint az amerikai nők csaknem 11%-a számolt be arról, hogy terhesség alatt dohányzik, míg a fiatalabb, alacsonyabb iskolai végzettségű nőknél magasabb a dohányzási arány. A terhesség alatti dohányzásról való leszokások aránya 35-75% között mozog. Sajnálatos módon a dohányzás visszaesésének aránya különösen magas a szülés utáni időszakban, és a becslések szerint a nők 67%-a végül kiújul.

A szülés utáni időszak ideális lehetőség a dohányzás abbahagyásának elősegítésére, tekintettel arra, hogy: 1) sok nő abbahagyta a dohányzást a terhesség alatt, a magzati eredmények javítása érdekében; és 2) a dohányzás visszaesése egy nagyon diszkrét időpontban jelenik meg, optimális időt biztosítva a beavatkozás elvégzésére. Sajnos a szülés utáni időszak is tartogat néhány egyedi kihívást. Először is, a visszaesés megelőzésének leghatékonyabb stratégiája a hosszan tartó gyógyszeres terápia. Tekintettel ezeknek a szereknek a biztonsággal kapcsolatos aggályaira és a terhesség alatti hatékonyság hiányára, a legtöbb nő, aki leszokott a dohányzásról, ezt farmakológiai szerek használata nélkül tette, mivel ezeket a szereket rutinszerűen nem ajánlják és nem használják a klinikai gyakorlatban. Nincs bizonyíték a viselkedési beavatkozások hatékonyságának alátámasztására a nem terhes felnőtteknél a visszaesés megelőzésére, és a mai napig a szülés utáni időszakban végzett viselkedési beavatkozásokkal kapcsolatos korábbi tanulmányok nagyrészt semmisnek bizonyultak a visszaesések megelőzésében. Végezetül, az FDA által jóváhagyott összes, a dohányzás abbahagyását célzó farmakológiai terápia kiválasztódik az anyatejbe, és a gyártók azt javasolják, hogy hagyják abba a szoptatást, ha a szereket használni kívánják. A biztonságos és hatékony adjuváns terápiák azonosítása, amelyek elősegítik a dohányzástól való absztinencia fenntartását a szülés utáni nőknél, és amelyek biztonságosak a szoptatás alatt is, jelentősen hozzájárulhatnak a dohányzás abbahagyására irányuló erőfeszítésekhez és a rák megelőzéséhez.

Az n-3 LCPUFA-k gyulladáscsökkentő hatásúak, és valószínűleg szívvédő hatásúak. Az újonnan megjelenő adatok arra utalnak, hogy az n-3 LCUFA relatív hiányosságai szerepet játszhatnak a függőség szempontjából releváns viselkedésekben. Állatmodellekben az n-3 PUFA-hiányok strukturális változásokat okoznak az idegszövetben, ami hatással van a dopaminerg és szerotonerg rendszerekre, és ezen hiányosságok korrekciója visszafordíthatja ezeket a változásokat. Különösen az n-3 PUFA-hiány okozhatja a dopamin mezokortiko-limbikus útvonalainak alulműködését, amelyek a jutalom és a függőség hátterében állnak. A nikotin hatására megemelkedik a dopamin szintje a nucleus accumbensben, amely folyamat a nikotinhasználattal kapcsolatos kellemes érzésekkel jár. Mint ilyen, azt feltételezték, hogy az alulműködő dopaminerg rendszer korrekciója n-3 LCPUFA kiegészítéssel csökkentheti a dohányzás abbahagyásával összefüggő megvonási tüneteket és csökkentheti a nikotin utáni sóvárgást.

Kutatási tervezés és módszerek

Ez a vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyben 4 gramm/nap n-3 LCPUFA-kiegészítést alkalmaztak placebóval szemben, 12 héten keresztül. A vizsgálatba olyan szülés utáni nőket vonnak be, akiknek a közelmúltban már korábban abbahagyták a dohányzást terhességük alatt. Az elsődleges kimenetelek közé tartozik a dohányzás visszaeséséig eltelt idő és a nikotin utáni vágy változása. A másodlagos eredmény a pontprevalencia absztinencia lesz a 6. és 12. héten. Biztonsági és tolerálhatósági adatokat is gyűjtünk.

Az alanyokat arra utasítják, hogy hagyjanak fel minden vény nélkül kapható kiegészítéssel. A tanulmány 3 személyes látogatást tartalmaz

Kiindulási vizit (0. hét) Ez a látogatás a szállítást követő 6 héten belül megtörténik. A vizsgálók felülvizsgálják a felvételi és kizárási kritériumokat, és tájékozott beleegyezést kapnak. Az alanyok kitöltik a Fagerström Tolerancia Kérdőívet, a Minnesota Elvonási Tünet Ellenőrzőlistát, a Beck Depresszió Leltárt, és egy részletes interjút adnak ki a dohányzási szokásokról, beleértve a napi elszívott cigaretták felvételét is. A kutatási beavatkozások magukban foglalják a lejárt CO-szintet, valamint a vörösvértest-foszfolipid membrán és a nikotin metabolitjainak (szérum kotinin) vérvételét.

A kiinduló látogatások alkalmával a résztvevők megkapják a véletlen besorolási ütemtervet. A halolaj-kiegészítésre kijelölt résztvevők napi négy OmegaGenics® EPA-DHA 1000 kapszulát kapnak, amelyek mindegyike 710 mg EPA-t és 290 mg DHA-t tartalmaz; így a teljes napi adag 2840 mg EPA plusz 1160 mg DHA a teljes napi 4 gramm halolaj adaghoz. 6 hetes adagot (70 kapszula) adunk ki. A betegek fehérjeliszttel együtt kapnak tablettát a biológiai hozzáférhetőség fokozása érdekében. Ezenkívül az alanyokat arra kérik, hogy hűtsék le a kapszulákat, mivel a kutatók korábbi tanulmányaink során azt találták, hogy ez a lépés gyakorlatilag segít megszüntetni a hal ízét vagy a kiütést. A kutatók olajsavat használnak majd placebóként. Az olajsav használatának oka többszörös. Először is, az olajsav (olívaolaj) kapszulák szerkezete, mérete, színe és állaga hasonló a halolaj kapszulákhoz. Az olajsavat több korábbi tanulmányban placeboként használták, és jól tolerálható.(1-3)

6. és 12. hét Személyes látogatások A vizsgálók két személyes CRC látogatást terveznek a vizsgálat során. Az ezekkel a látogatásokkal kapcsolatos vizsgálati eljárások magukban foglalják a dohányzási szokásokkal kapcsolatos interjút, a Fagerström tolerancia-kérdőívet, a minnesotai elvonási tünetek ellenőrzőlistáját, a Beck-depressziós leltárt, a lejárt CO-szintet, a beavatkozási megfelelőség vérjelzőit és a plazma kotininszintjét. A vizsgálók tablettákat számlálnak, és kikérdezik az alanyokat a nemkívánatos események jelei miatt.

Telefonos találkozások a 3. és 9. héten A résztvevőkkel a 3. és 9. héten telefonon felvesszük a kapcsolatot, hogy felmérjük 1) a gyógyszeres betartást, 2) a gyógyszeres kezelés mellékhatásait és 3) a saját bevallásuk szerinti dohányhasználatot.

Laboratóriumi vizsgálatok Lejárt CO-szintek A vizsgálók a Smokerlyzer ED50 CO mérőt (Bedfont Instruments) fogják használni a lejárt szén-monoxid értékelésére.

Szérum kotinin A szérum kotinint izotópos hígítású, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás/atmoszférikus nyomású kémiai ionizációs tandem tömegspektrometriával kell mérni, egy kereskedelemben kapható vizsgálóközpont segítségével.

A vörösvértest-foszfolipid zsírsav-analízis meghatározása A lipideket Folch-Lees módszerével extraháljuk. A zsírsav-metil-észtereket úgy azonosítják, hogy összehasonlítják a retenciós időt az ismert standardok retenciós idejével. A belső standard, a dipentadekanoil-foszfatidil-kolin (C15:0) alkalmazása lehetővé teszi a foszfolipid mennyiségének meghatározását a mintában.

A minta méretének indoklása és a statisztikai elemzési terv általános megközelítése Ez a tanulmány megvalósíthatósági adatokat fog nyújtani a toborzási stratégiáról, az n-3 LCPUFA-kiegészítés elfogadhatóságáról a szülés utáni nőknél, valamint a hatás méretére vonatkozó előzetes adatokat a teljesítmény becsléséhez. A vizsgálati teljesítmény a dohányzás visszaesésének elsődleges kimenetelén alapul

Statisztikai elemzési terv Az elsődleges eredményhez a vizsgálók összehasonlítják a visszaesésig eltelt időt és a Fagerström Tolerancia Kérdőív változását. A másodlagos kimenetelek közé tartozik a pontprevalencia absztinencia a 12. héten, amelyet biokémiailag megerősített a szén-monoxid lejárta. A vizsgálók Cox-féle arányos kockázati modelleket fognak használni a vizsgálati ágak közötti relapszusbeli különbségek összehasonlítására. A vizsgálók logisztikus regressziót alkalmazva, ismételt mért ANOVA segítségével hasonlítják össze a 12 hetes változás eredményét a karok között.

A mintanagyság becslése és teljesítményelemzés A vizsgálók 90 résztvevőt vesznek fel, akiknek várhatóan 20%-a lesz a lemorzsolódás. Ennek eredményeként 70-es analitikai mintát kell kapnia. Ebben a vizsgálatban a kutatók 45 szülés utáni nőt randomizálnak n-3 LCPUFA-kiegészítők és 45 kontrollterápia céljából. A kutatók 50%-os visszaesési arányt becsülnek a kontrollokban 12 hét után. A vizsgálók képesek lesznek kimutatni a kudarcok valódi kockázati arányait (relatív kockázatait) a kontroll alanyok 0,478-as kísérleti alanyokhoz viszonyított arányában 0,80 valószínűséggel (hatékonysággal). A kísérleti és a kontroll túlélési görbék egyenlőségére vonatkozó nullhipotézis ezen tesztjéhez kapcsolódó I. típusú hiba valószínűsége 0,05. A Fagerström Tolerancia Kérdőív egy 10 pontos Likert skálán van. A 7,3 ± 1,6-ra becsült kiindulási pontszámot a vizsgálóknak 80%-os erejük van 1 SD különbség kimutatására a vizsgálati karok között