Účinky časného doplňování vitaminu A na riziko retinopatie nedonošených u extrémně předčasně narozených kojenců

Retinopatie nedonošených (ROP) je běžná retinální neovaskulární porucha a hlavní příčina zhoršení zraku nebo slepoty, navzdory současné léčbě pozdního stadia ROP. Protože zrakové poruchy po léčbě jsou často slabé, preventivní terapie ROP stále chybí. Ačkoli je ROP multifaktoriální onemocnění, na patogenezi ROP se podílí změněná regulace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a inzulinu podobného růstového faktoru (IGF-1). Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) je hypoxií indukovatelný cytokin a mitogen vaskulárních endoteliálních buněk. Pokud je VEGF suprimován, normální růst cév je inhibován, ale pokud je přebytek, dochází k precipitaci retinální neovaskularizace. To ukazuje, že VEGF je kritickým faktorem při neovaskularizaci sítnice. Inhibice VEGF v neovaskulární fázi může zabránit destruktivní neovaskularizaci. Volbu jakékoli intervence pro inhibici VEGF je však třeba brát velmi pečlivě v úvahu, protože VEGF také podporuje normální fyziologický vývoj krevních cév v mnoha tkáních. Kromě toho lze tuto intervenci použít u všech předčasně narozených dětí, kdy jsou potenciální nežádoucí účinky téměř minimální.

Vitamin A je jednou z nejdůležitějších mikroživin ovlivňujících zdraví dětí. Doplňování vitaminu A novorozencům během prvních 2 dnů života snížilo kojeneckou úmrtnost o téměř 25 %, s největším přínosem pro děti s nízkou porodní hmotností. Vitamin A byl v této populaci používán profylakticky pro chronické plicní onemocnění ve velkých dávkách a nebyly zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky. Předpokládá se, že vitamin A-retinoidy a jejich aktivní metabolit, kyselina retinová (RA) mají vysoce silnou antiangiogenní aktivitu inhibicí exprese VEGF. Vitamin A (retinol) se v buňkách přeměňuje na kyselinu retinovou. Nicméně význam podávání vitaminu A nebyl podle našich znalostí zkoumán u experimentálního kojence ROP. Cílem této studie bylo prokázat preventivní účinek vitaminu A na ROP.

Metody

Tato prospektivní, multicentrická, randomizovaná studie byla provedena od srpna 2015 do března 2017 na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče v Číně. Tato studie byla schválena Etickou komisí pro vědy o životě na univerzitě Zhengzhou a místními etickými komisemi pro výzkum v zúčastněných centrech. Písemný informovaný souhlas byl získán od obou rodičů, když bylo dítě přijato na JIP.

Populace pacientů

Pacientky vhodné pro studii byly extrémně předčasně narozené děti přijaté na JIP v gestačním věku

Randomizace

Subjekty byly zařazeny do skupiny s perorálním vitamínem A nebo do skupiny s placebem na základě počítačem vytvořeného randomizačního plánu. Poměr alokace byl 1:1 s použitím proměnných velikostí bloků. Randomizace do skupiny s perorálním vitamínem A nebo do skupiny s placebem byla provedena pomocí sekvence přidělení náhodných čísel, po zajištění pořadí přijetí na NICU a do 30 minut po obdržení písemného informovaného souhlasu.

Podávání vitaminu A

Subjektům bude podávána denní dávka 1500 IU/den ve formě kapek přidávaných do jejich enterální výživy, jakmile je zavedena minimální výživa. Všem extrémně předčasně narozeným dětem bude poskytnuto základní intravenózní podání multivitaminového přípravku (1 ml/kg/den, s obsahem vitaminu A 230 IU/kg/den) během parenterální výživy až do úplného enterálního vyživování.

Sběr dat

Všechny vitální funkce, včetně krevního tlaku, srdeční frekvence, saturace kyslíkem, nastavení ventilátoru a arteriálních krevních plynů, byly monitorovány před i během mechanické ventilace. Primárními výsledky byly mortalita a incidence BPD, jak byly stanoveny testem redukce kyslíku ve 36. týdnu postmenstruačního věku, a dále odstupňovány podle závažnosti pomocí kritérií upravených Národním institutem pro zdraví dětí a lidský vývoj. Mírná BPD byla definována jako potřeba doplňkového kyslíku

Sekundárními výsledky byly dny na umělé plicní ventilaci, pobyt v nemocnici, potřeba surfaktantu a výskyt retinopatie nedonošeného stadia 2 nebo vyššího, plicní krvácení, otevřený ductus arteriosus, nekrotizující enterokolitida nebo pneumotorax. Lékaři byli slepí, pokud jde o rozdělení do skupin během celé studie.

Statistické analýzy

Minimální velikost vzorku 127 v každé skupině (celkem 254) byla odhadnuta na základě očekávaného výskytu ROP (včetně mírné, ROP 1. a 2. typu) v kontrolní skupině 62 %, oboustranná hladina významnosti 0,05, a 80% šance na detekci relativního 30% snížení frekvence. Analýzy byly provedeny podle principu intence-to-treat a byli zahrnuti všichni, kteří mohli být hodnoceni.

Všechny analýzy byly provedeny pomocí statistického softwaru (SPSS 17.0, SPSS Chicago, Illinois). Kvantitativní data jsou vyjádřena jako průměr ± SD. Vstupní data a rozdíly ve výsledcích byly porovnány s t testem a Fisherovým exaktním testem. Analýzy interakcí podskupin byly provedeny na základě pohlaví, porodní hmotnosti, jednoho nebo více porodů, prenatální léčby steroidy nebo postnatálním surfaktantem a doby intubace pro mechanickou ventilaci. Všechny statistické analýzy podskupin byly vyhodnoceny Breslow-Dayovým testem na interakci. Kappa test byl použit ke zkoumání, zda byly výsledky mezi těmito 2 centry konzistentní. Hladina statistické významnosti byla stanovena na P