Wpływ wczesnej suplementacji witaminy A na ryzyko retinopatii wcześniaków u wyjątkowo wcześniaków

Retinopatia wcześniaków (ROP) jest częstą chorobą neowaskularną siatkówki i główną przyczyną upośledzenia wzroku lub ślepoty, pomimo obecnego leczenia późnego stadium ROP. Ponieważ zaburzenia widzenia po leczeniu są często słabe, nadal brakuje profilaktyki ROP. Chociaż ROP jest chorobą wieloczynnikową, zmieniona regulacja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) jest związana z patogenezą ROP. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest cytokiną indukowaną niedotlenieniem i mitogenem komórek śródbłonka naczyniowego. Jeśli VEGF jest stłumiony, normalny wzrost naczyń jest zahamowany, ale jeśli jest w nadmiarze, wytrąca się neowaskularyzacja siatkówki. Wskazuje to, że VEGF jest krytycznym czynnikiem w neowaskularyzacji siatkówki. Hamowanie VEGF w fazie neowaskularyzacji może zapobiegać destrukcyjnej neowaskularyzacji. Jednak wybór jakiejkolwiek interwencji mającej na celu zahamowanie VEGF powinien być przemyślany bardzo ostrożnie, ponieważ VEGF sprzyja również prawidłowemu, fizjologicznemu rozwojowi naczyń krwionośnych w wielu tkankach. Ponadto interwencję tę można zastosować u wszystkich wcześniaków, gdy potencjalne skutki uboczne są prawie minimalne.

Witamina A jest jednym z najważniejszych mikroelementów wpływających na zdrowie dzieci. Suplementacja noworodków witaminą A w ciągu pierwszych 2 dni życia zmniejszyła śmiertelność niemowląt o prawie 25%, z największą korzyścią dla dzieci z niską masą urodzeniową. Witamina A była stosowana w tej populacji profilaktycznie w przypadku przewlekłej choroby płuc w dużych dawkach i nie odnotowano żadnych istotnych działań niepożądanych. Sugeruje się, że retinoidy witaminy A i ich aktywny metabolit, kwas retinowy (RA) mają bardzo silne działanie antyangiogenne poprzez hamowanie ekspresji VEGF. Witamina A (retinol) jest przekształcana w komórkach w kwas retinowy. Jednakże, zgodnie z naszą wiedzą, znaczenie podawania witaminy A nie zostało zbadane u niemowlęcia doświadczalnego z ROP. Celem tego badania było wykazanie profilaktycznego działania witaminy A na ROP.

Metody

To prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie przeprowadzono od sierpnia 2015 r. do marca 2017 r. na oddziałach intensywnej terapii noworodków w Chinach. Badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Nauk Przyrodniczych Uniwersytetu Zhengzhou oraz lokalne komisje etyki badań w uczestniczących ośrodkach. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od obojga rodziców, gdy niemowlę zostało przyjęte na NICU.

Populacja pacjentów

Pacjentami kwalifikującymi się do badania były skrajnie wcześniaki przyjęte na OIOM w wieku ciążowym

Randomizacja

Pacjenci zostali przydzieleni do grupy doustnej witaminy A lub grupy placebo na podstawie wygenerowanego komputerowo planu randomizacji. Stosunek alokacji wynosił 1: 1, przy użyciu zmiennych rozmiarów bloków. Randomizacja do grupy otrzymującej doustną witaminę A lub grupę placebo została przeprowadzona przez sekwencję losowego przydzielania numerów, po zabezpieczeniu kolejności przyjęcia na OIOM iw ciągu 30 minut po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody.

Podawanie witaminy A

Osobnicy otrzymają dzienną dawkę 1500 IU/dzień w postaci kropli, dodaną do ich pokarmów dojelitowych, jak tylko zostanie wprowadzone żywienie minimalne. Wszystkim skrajnie wcześniakom zostanie zapewnione podstawowe podawanie dożylnego preparatu multiwitaminowego (1ml/kg/dobę, zawierającego witaminę A 230 IU/kg/dobę) podczas żywienia pozajelitowego do pełnego żywienia dojelitowego.

Gromadzenie danych

Wszystkie parametry życiowe, w tym ciśnienie krwi, częstość akcji serca, wysycenie tlenem, ustawienia respiratora i gazometrię krwi tętniczej były monitorowane zarówno przed, jak i podczas wentylacji mechanicznej. Pierwszorzędowymi wynikami były śmiertelność i częstość występowania BPD, określone w teście redukcji tlenu w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego, a następnie sklasyfikowane według ciężkości, przy użyciu kryteriów zaadaptowanych z Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka. Łagodna BPD została zdefiniowana jako potrzeba dodatkowego tlenu

Drugorzędnymi wynikami były dni wentylacji mechanicznej, pobyt w szpitalu, zapotrzebowanie na środek powierzchniowo czynny oraz występowanie retinopatii wcześniaków stopnia 2 lub wyższego, krwotoku płucnego, przetrwałego przewodu tętniczego, martwiczego zapalenia jelit lub odmy opłucnowej. Lekarze byli ślepi co do przydziału do grup przez całe badanie.

Analizy statystyczne

Minimalną wielkość próby 127 osób w każdej grupie (łącznie 254) oszacowano na podstawie oczekiwanej częstości występowania ROP (w tym ROP łagodnego, typu 1 i typu 2) w grupie kontrolnej wynoszącej 62%, dwustronny poziom istotności 0,05, i 80% szans na wykrycie względnego 30% spadku częstotliwości. Analizy przeprowadzono zgodnie z zasadą zamiaru leczenia i uwzględniono wszystkich, którzy mogli zostać poddani ocenie.

Wszystkie analizy przeprowadzono za pomocą oprogramowania statystycznego (SPSS 17.0, SPSS Chicago, Illinois). Dane ilościowe wyrażono jako średnią ± SD. Dane wejściowe i różnice w wynikach porównano z testem t i dokładnym testem Fishera. Analizy interakcji podgrup przeprowadzono na podstawie płci, masy urodzeniowej, porodu pojedynczego lub mnogiego, przedporodowego leczenia sterydami lub postnatalnego środka powierzchniowo czynnego oraz czasu intubacji do wentylacji mechanicznej. Wszystkie analizy statystyczne podgrup oceniano za pomocą testu Breslow-Day pod kątem interakcji. Test kappa zastosowano do zbadania, czy wyniki były spójne między 2 ośrodkami. Poziom istotności statystycznej ustalono na poziomie P