IACS-010759 v pokročilých rakovinách

Kritéria pro zařazení:

• Není těhotná.
• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistuje žádná dostupná terapie, která by mohla přinést klinický přínos.
• Subjekty musí dostat alespoň jednu linii systémové terapie v pokročilém/metastatickém nastavení. Subjekty s nemocemi bez známých účinných možností jsou také způsobilé. a) Subjekty s relabujícím a/nebo refrakterním lymfomem musí mít alespoň 2 předchozí linie systémové terapie a nejsou kandidáty na vysokodávkovou terapii/autologní transplantaci kmenových buněk.
• Subjekty musí mít vyhodnotitelné onemocnění pro eskalaci dávky a měřitelné onemocnění pro expanzi dávky.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Subjekty musí mít očekávanou délku života >= 12 týdnů.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Krevní destičky >= 100 000/mcl.
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• Aspartáttransamináza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alanin transamináza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) =< 2,5 x ústavní ULN nebo =< 5 x ústavní ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
• Clearance kreatininu >= 45 ml/min/1,73 m^2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a do 3 měsíců po poslední léčbě. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie do 3 měsíců po poslední léčbě. Adekvátní metody antikoncepce zahrnují: úplnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny; mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu.
• Kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c): a) užívání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 % ), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce; b) umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS); c) bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie.
• Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Subjekty musí mít onemocnění, které lze bezpečně biopsii provést (pouze pro expanzní kohortu biopsie RP2D), a souhlasit s tím, že podstoupí biopsii před léčbou a během léčby.
• Subjekty s mozkovými metastázami musí mít dokončenou léčbu, buď operaci nebo ozařování, 4 týdny nebo déle před screeningem. Magnetické rezonanční zobrazení mozku (MRI) prokazující, že v současnosti neexistuje žádný důkaz progresivních mozkových metastáz, je vyžadováno u subjektů s předchozími mozkovými metastázami. Pacientky s expandéry prsní tkáně mohou mít k posouzení mozkovou počítačovou tomografii (CT).
• Subjekty nesmí užívat plnou dávku perorální antikoagulace, jako je warfarin. Jsou přípustné nízké dávky warfarinu a profylaktický i terapeutický heparin s nízkou molekulovou hmotností.
• Subjekty, které se zapíší do kohorty s expanzí dávky trojnásobně negativního karcinomu prsu (TNBC), by měly dodržovat pokyny Americké společnosti pro klinickou patologii (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) pro definici TNBC.
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které podstoupily chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (4 týdnů pro imunoterapii; 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před zahájením studie.
• Subjekty s aktivními metastázami v mozku.
• Subjekty nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo se nemusí účastnit žádného jiného klinického hodnocení zahrnujícího jiné zkoumané činidlo pro léčbu pokročilých solidních nádorů nebo lymfomu během 3 týdnů před cyklem 1, dnem 1 studie.
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok nebo radiační terapii během 4 týdnů od první dávky studovaného léku, s výjimkou paliativní radioterapie v omezeném oboru, jako je léčba bolesti kostí nebo ložiskově bolestivé nádorové hmoty.
• Subjekty s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IACS-010759.
• Jedinci užívající metformin nebo jiné látky, o kterých je známo, že zvyšují riziko laktátové acidózy.
• Subjekty, které dříve dostávaly IACS-010759 nebo inhibitory oxidativní fosforylace (OXPHOS).
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní závažné bakteriální, plísňové nebo virové infekce nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Subjekty s anamnézou významného srdečního onemocnění včetně: městnavého srdečního selhání vyžadujícího terapii; anamnéza infarktu myokardu (MI), anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně); ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % hodnocená pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA); zvýšený Fridericiin korekční vzorec (QTcF) (> 450 pro muže a > 470 pro ženy).
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné, o čemž svědčí pozitivní těhotenský test v séru nebo moči provedený do 72 hodin po první dávce. (Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože není známo, zda má IACS-010759 potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s IACS-010759, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena IACS-010759.)
• Subjekty s významnými gastrointestinálními abnormalitami, které mohou ovlivnit absorpci (např. bypass žaludku, syndrom krátkého střeva).
• Subjekty se známým virem lidské imunodeficience (HIV), akutním povrchovým antigenem viru hepatitidy B (HBsAg) nebo virem hepatitidy C. (HIV-pozitivní jedinci nejsou způsobilí z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí antivirové terapie s IACS-010759.)
• Hladiny kyseliny mléčné > 2 mmol/l a/nebo pH séra < 7,35 na začátku.
• Subjekty s jinou aktivní malignitou v posledních 3 letech s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny v časném stádiu, která je podle uvážení zkoušejícího (zkoušejících) v současné době kompletní prominutí.
• Subjekty s >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně (kromě alopecie) v důsledku předchozí terapie rakoviny.
• Subjekty s jakýmkoliv doprovodným onemocněním nebo stavem, který podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře pravděpodobně zabrání subjektu v souladu s jakýmkoliv aspektem protokolu nebo který může subjekt vystavit nepřijatelnému riziku.
• Subjekty s >= 1. stupněm periferní neuropatie při screeningu.