IACS-010759 nei tumori avanzati

Criterio di inclusione:

• Non incinta.
• - I soggetti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale non sia disponibile una terapia che possa apportare benefici clinici.
• I soggetti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia sistemica nel setting avanzato/metastatico. Sono ammissibili anche soggetti con patologie senza opzioni effettive note. a) I soggetti con linfoma recidivato e/o refrattario devono aver avuto almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica e non sono candidati per terapia ad alte dosi/trapianto di cellule staminali autologhe.
• I soggetti devono avere una malattia valutabile per l'aumento della dose e una malattia misurabile per l'espansione della dose.
• I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1.
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita >= 12 settimane.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL.
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Piastrine >= 100.000/mcL.
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Aspartato transaminasi (AST) sierico glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)/alanina transaminasi (ALT) sierico glutammico piruvico transaminasi (SGPT) =< 2,5 x ULN istituzionale o =< 5 x ULN istituzionale in presenza di metastasi epatiche.
• Clearance della creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Metodi contraccettivi adeguati comprendono: l'astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up; sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
• Combinazione di uno qualsiasi dei due seguenti (a+b o a+c o b+c): a) uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1% ), ad esempio l'anello vaginale ormonale o la contraccezione ormonale transdermica; b) posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); c) metodi contraccettivi di barriera: profilattico o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio.
• I contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I soggetti devono avere una malattia che può essere sottoposta a biopsia in modo sicuro (solo per la coorte di espansione della biopsia RP2D) e accettare di sottoporsi a una biopsia pretrattamento e durante il trattamento.
• I soggetti con metastasi cerebrali devono aver completato il trattamento, intervento chirurgico o radioterapia, 4 settimane o più prima dello screening. Nei soggetti con precedenti metastasi cerebrali è necessaria una risonanza magnetica cerebrale (MRI) che dimostri che non ci sono prove attuali di metastasi cerebrali progressive. I pazienti con espansori del tessuto mammario possono sottoporsi a tomografia computerizzata cerebrale (TC) per la valutazione.
• I soggetti non devono assumere anticoagulanti orali a dose piena come il warfarin. Sono consentiti warfarin a basso dosaggio ed eparina profilattica e terapeutica a basso peso molecolare.
• I soggetti che si iscrivono alla coorte di espansione della dose di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) devono aderire alle linee guida dell'American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) per la definizione di TNBC.
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (4 settimane per immunoterapia; 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di iniziare l'agente in studio.
• Soggetti con metastasi cerebrali attive.
• I soggetti non possono ricevere altri agenti sperimentali o aver partecipato a qualsiasi altro studio clinico che coinvolge un altro agente sperimentale per il trattamento di tumori solidi avanzati o linfomi entro 3 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 dello studio.
• - Soggetti sottoposti a chirurgia maggiore o radioterapia entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa in un campo limitato, come per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale focalmente dolorosa.
• Soggetti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a IACS-010759.
• Soggetti che ricevono metformina o altri agenti noti per aumentare il rischio di acidosi lattica.
• Soggetti che hanno ricevuto in precedenza IACS-010759 o inibitori della fosforilazione ossidativa (OXPHOS).
• - Soggetti con malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni batteriche, fungine o virali gravi in ​​corso o attive o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Soggetti con una storia di malattia cardiaca significativa tra cui: insufficienza cardiaca congestizia che richiede terapia; storia di infarto del miocardio (IM), angina pectoris, innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio; aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado); frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA); aumento della formula di correzione di Fridericia (QTcF) (> 450 per gli uomini e > 470 per le donne).
• Donne che allattano o sono in gravidanza, come evidenziato da un test di gravidanza positivo su siero o urina eseguito entro 72 ore dalla prima somministrazione. (Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non è noto se IACS-010759 abbia il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con IACS-010759, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con IACS-010759.)
• Soggetti con anomalie gastrointestinali significative che possono influire sull'assorbimento (ad es. Bypass gastrico, sindrome dell'intestino corto).
• Soggetti con noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie del virus dell'epatite B cronica acuta (HBsAg) o virus dell'epatite C. (I soggetti HIV positivi non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche della terapia antivirale con IACS-010759.)
• Livelli di acido lattico > 2 mmol/L e/o pH sierico < 7,35 al basale.
• - Soggetti con altri tumori maligni attivi negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, del cancro cervicale in situ o di un altro tumore in stadio iniziale che a discrezione dello sperimentatore (i) è attualmente in completo remissione.
• Soggetti con >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) tossicità di grado 2 (eccetto alopecia) a causa di una precedente terapia antitumorale.
• Soggetti con qualsiasi malattia o condizione concomitante che, secondo il giudizio clinico del medico curante, potrebbe impedire al soggetto di rispettare qualsiasi aspetto del protocollo o che potrebbe esporre il soggetto a un rischio inaccettabile.
• Soggetti con >= neuropatia periferica di grado 1 allo screening.