IACS-010759 при запущенных формах рака

Критерии включения:

• Не беременна.
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует доступной терапии, которая может принести клиническую пользу.
• Субъекты должны были получить по крайней мере одну линию системной терапии в запущенных/метастатических условиях. Субъекты с заболеваниями без известных эффективных вариантов также имеют право на участие. а) Субъекты с рецидивирующей и/или рефрактерной лимфомой должны пройти как минимум 2 предшествующие линии системной терапии и не являются кандидатами на терапию высокими дозами/трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
• Субъекты должны иметь поддающееся оценке заболевание для повышения дозы и поддающееся измерению заболевание для увеличения дозы.
• Субъекты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни субъектов должна быть >= 12 недель.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Тромбоциты >= 100 000/мкл.
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН).
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинтрансаминаза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ВГН учреждения или = < 5 x ВГН учреждения при наличии метастазов в печени.
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин/1,73 m^2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения. Адекватные методы контрацепции включают: полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов; мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
• Сочетание любого из двух следующих (а+б или а+с или б+с): а) использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач < 1% ), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция; б) размещение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС); в) барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием. В случае использования оральных контрацептивов женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до начала лечения.
• Разрешены оральные контрацептивы, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта лекарственного взаимодействия. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• У субъектов должно быть заболевание, при котором можно безопасно провести биопсию (только для расширенной когорты биопсии RP2D), и они должны быть согласны на биопсию до и во время лечения.
• Субъекты с метастазами в головной мозг должны пройти лечение, хирургическое или лучевое, за 4 недели или дольше до скрининга. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ), демонстрирующая отсутствие текущих доказательств прогрессирующих метастазов в головной мозг, требуется у субъектов с метастазами в головной мозг в анамнезе. Пациентам с расширителями ткани молочной железы может быть проведена компьютерная томография головного мозга (КТ) для оценки.
• Субъекты не должны принимать полные дозы пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин. Разрешены низкие дозы варфарина и профилактического, а также терапевтического низкомолекулярного гепарина.
• Субъекты, включенные в когорту пациентов с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), должны придерживаться рекомендаций Американского общества клинической патологии (ASCP)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) для определения TNBC.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (4 недели для иммунотерапии; 6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до начала приема исследуемого агента.
• Субъекты с активными метастазами в головной мозг.
• Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые агенты или участвовать в каких-либо других клинических испытаниях, включающих другой исследуемый агент для лечения запущенных солидных опухолей или лимфом, в течение 3 недель до цикла 1, день 1 исследования.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию или лучевую терапию в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата, за исключением паллиативной лучевой терапии в ограниченной области, например, для лечения боли в костях или фокально болезненной опухолевой массе.
• Субъекты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям с химическим или биологическим составом, аналогичным IACS-010759.
• Субъекты, получающие метформин или другие агенты, которые, как известно, повышают риск лактоацидоза.
• Субъекты, которые ранее получали IACS-010759 или ингибиторы окислительного фосфорилирования (OXPHOS).
• Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную бактериальную, грибковую или вирусную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъекты с историей серьезного сердечного заболевания, включая: застойную сердечную недостаточность, требующую лечения; инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ) в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада II типа Мобитца и АВ-блокада третьей степени); фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, оцениваемая с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA); увеличена формула коррекции Фридериции (QTcF) (> 450 для мужчин и > 470 для женщин).
• Женщины, кормящие грудью или беременные, о чем свидетельствует положительный тест на беременность в сыворотке или моче, проведенный в течение 72 часов после первого приема. (Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку неизвестно, обладает ли IACS-010759 потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери препаратом IACS-010759, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение препаратом IACS-010759.)
• Субъекты со значительными желудочно-кишечными аномалиями, которые могут повлиять на всасывание (например, обходной желудочный анастомоз, синдром короткой кишки).
• Субъекты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностным антигеном вируса острого хронического гепатита В (HBsAg) или вирусом гепатита С. (ВИЧ-позитивные субъекты не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия противовирусной терапии с IACS-010759.)
• Уровни молочной кислоты > 2 ммоль/л и/или рН сыворотки < 7,35 на исходном уровне.
• Субъекты с другим активным злокачественным новообразованием за последние 3 года, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака ранней стадии, который, по усмотрению исследователя (исследователей), в настоящее время находится в стадии завершения. ремиссия.
• Субъекты с >= Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) токсичности 2 степени (за исключением алопеции) из-за предшествующей терапии рака.
• Субъекты с любым сопутствующим заболеванием или состоянием, которое, по клиническому мнению лечащего врача, может помешать субъекту соблюдать какой-либо аспект протокола или может подвергнуть субъекта неприемлемому риску.
• Субъекты с периферической невропатией >= степени 1 при скрининге.