IACS-010759 i avanserte kreftformer

Inklusjonskriterier:

• Ikke gravid.
• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som det ikke er tilgjengelig terapi for som sannsynligvis vil gi klinisk fordel.
• Forsøkspersonene må ha mottatt minst én linje med systemisk terapi i avansert/metastatisk setting. Personer med sykdommer uten kjente effektive alternativer er også kvalifisert. a) Personer med residiverende og/eller refraktær lymfom må ha hatt minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi og er ikke kandidater for høydosebehandling/autolog stamcelletransplantasjon.
• Forsøkspersonene må ha evaluerbar sykdom for doseeskaleringen, og målbar sykdom for doseutvidelsen.
• Forsøkspersoner må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
• Forsøkspersonene må ha forventet levealder >= 12 uker.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Blodplater >= 100 000/mcL.
• Total bilirubin =< 1,5 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN).
• Aspartattransaminase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/alanintransaminase (ALT) serumglutamisk pyrodruevetransaminase (SGPT) =< 2,5 x institusjonell ULN eller =< 5 x institusjonell ULN i nærvær av levermetastaser.
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 3 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling. Adekvate prevensjonsmetoder inkluderer: total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering; mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.
• Kombinasjon av noen av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c): a) bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 % ), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon; b) plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); c) barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille. Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling.
• Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Forsøkspersonene må ha sykdom som trygt kan biopsieres (kun for RP2D-biopsiekspansjonskohort), og samtykke i å gjennomgå en forbehandlings- og biopsi under behandling.
• Personer med hjernemetastaser må ha fullført behandling, enten kirurgi eller stråling, 4 uker eller lenger før screening. En hjernemagnetisk resonanstomografi (MRI) som viser at det ikke er nåværende bevis på progressive hjernemetastaser er nødvendig hos personer med tidligere hjernemetastaser. Pasienter med brystvevsekspandere kan ha hjernedatamatisert tomografi (CT) for vurdering.
• Pasienter må ikke ha full dose oral antikoagulasjon som warfarin. Lavdose warfarin og profylaktisk så vel som terapeutisk lavmolekylært heparin er tillatt.
• Forsøkspersoner som melder seg på den trippel-negative brystkreft (TNBC) doseutvidelseskohorten bør følge retningslinjene fra American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) for definisjonen av TNBC.
• Forsøkspersoner må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Personer som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (4 uker for immunterapi; 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før oppstart av studiemiddelet.
• Personer med aktive hjernemetastaser.
• Det kan hende at forsøkspersonene ikke får andre undersøkelsesmidler eller har deltatt i andre kliniske studier som involverer et annet undersøkelsesmiddel for behandling av avanserte solide svulster eller lymfom innen 3 uker før syklus 1, dag 1 av studien.
• Forsøkspersoner som gjennomgikk større operasjoner eller strålebehandling innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet, bortsett fra palliativ strålebehandling til et begrenset felt, for eksempel for behandling av beinsmerter eller en fokalt smertefull tumormasse.
• Personer med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IACS-010759.
• Personer som får metformin eller andre midler som er kjent for å øke risikoen for laktacidose.
• Personer som tidligere har mottatt IACS-010759 eller oksidativ fosforyleringshemmere (OXPHOS).
• Personer med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv alvorlig bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Personer med en historie med betydelig hjertesykdom inkludert: kongestiv hjertesvikt som krever behandling; historie med hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før start av studiebehandling; klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk); venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % evaluert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA); økt Fridericias korreksjonsformel (QTcF) (> 450 for menn og > 470 for kvinner).
• Kvinner som ammer eller er gravide som bevist ved positiv serum- eller uringraviditetstest utført innen 72 timer etter første dosering. (Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det ikke er kjent om IACS-010759 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med IACS-010759, bør amming avbrytes hvis moren behandles med IACS-010759.)
• Personer med betydelige gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen (f.eks. gastrisk bypass, kort tarmsyndrom).
• Personer med kjent humant immunsviktvirus (HIV), akutt kronisk hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus. (HIV-positive personer er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner av antiviral terapi med IACS-010759.)
• Melkesyrenivåer > 2 mmol/L og/eller serum pH < 7,35 ved baseline.
• Personer med annen aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft eller annen kreft i tidlig stadium som etter etterforskerens skjønn for øyeblikket er fullstendig remisjon.
• Personer med >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet (unntatt alopecia) på grunn av tidligere kreftbehandling.
• Personer med en samtidig sykdom eller tilstand som, etter den behandlende legens kliniske vurdering, sannsynligvis vil forhindre pasienten i å overholde noen aspekter av protokollen eller som kan sette pasienten i uakseptabel risiko.
• Personer med >= grad 1 perifer nevropati ved screening.