IACS-010759 in geavanceerde kankers

Inclusiecriteria:

• Niet zwanger.
• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor geen therapie beschikbaar is die waarschijnlijk klinisch voordeel oplevert.
• Proefpersonen moeten ten minste één regel systemische therapie hebben gekregen in de geavanceerde/gemetastaseerde setting. Onderwerpen met ziekten zonder bekende effectieve opties komen ook in aanmerking. a) Proefpersonen met gerecidiveerd en/of refractair lymfoom moeten ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gehad en komen niet in aanmerking voor hogedosistherapie/autologe stamceltransplantatie.
• Proefpersonen moeten een evalueerbare ziekte hebben voor de dosisescalatie en een meetbare ziekte voor de dosisexpansie.
• Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1 hebben.
• Proefpersonen moeten een levensverwachting >= 12 weken hebben.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl.
• Hemoglobine >= 9 g/dL.
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN).
• Aspartaattransaminase (AST) serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alaninetransaminase (ALT) serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionele ULN of =< 5 x institutionele ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
• Creatinineklaring >= 45 ml/min/1,73 m ^ 2 voor proefpersonen met creatininewaarden boven institutioneel normaal.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek; mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.
• Combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c): a) gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1% ), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie; b) plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); c) barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil. In het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling kregen.
• Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode van anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Proefpersonen moeten een ziekte hebben waarvan veilig een biopsie kan worden genomen (alleen voor RP2D-biopsie-expansiecohort) en moeten ermee instemmen een voorbehandeling en een biopsie tijdens de behandeling te ondergaan.
• Proefpersonen met hersenmetastasen moeten 4 weken of langer voorafgaand aan de screening de behandeling hebben afgerond, hetzij operatief of bestraald. Een hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die aantoont dat er momenteel geen bewijs is van progressieve hersenmetastasen, is vereist bij proefpersonen met eerdere hersenmetastasen. Patiënten met borstweefselexpanders kunnen hersencomputertomografie (CT) ondergaan voor beoordeling.
• Proefpersonen mogen geen volledige dosis orale anticoagulantia gebruiken, zoals warfarine. Een lage dosis warfarine en zowel profylactische als therapeutische laagmoleculaire heparine zijn toegestaan.
• Proefpersonen die deelnemen aan het triple-negatieve borstkanker (TNBC) dosisexpansiecohort moeten zich houden aan de richtlijnen van de American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) voor de definitie van TNBC.
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (4 weken voor immunotherapie; 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksmiddel.
• Proefpersonen met actieve hersenmetastasen.
• Het is mogelijk dat proefpersonen binnen 3 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 van de studie, geen andere onderzoeksagentia krijgen of hebben deelgenomen aan een andere klinische studie met een andere onderzoeksagent voor de behandeling van gevorderde solide tumoren of lymfoom.
• Proefpersonen die binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of bestraling hebben ondergaan, behalve voor palliatieve radiotherapie in een beperkt gebied, zoals voor de behandeling van botpijn of een focaal pijnlijke tumormassa.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IACS-010759.
• Proefpersonen die metformine of andere middelen krijgen waarvan bekend is dat ze het risico op lactaatacidose verhogen.
• Proefpersonen die eerder IACS-010759 of oxidatieve fosforylatieremmers (OXPHOS) hebben gekregen.
• Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve ernstige bacteriële, schimmel- of virale infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van significante hartaandoeningen, waaronder: congestief hartfalen waarvoor therapie nodig is; voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), angina pectoris, coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok); linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% geëvalueerd door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA); verhoogde Fridericia's correctieformule (QTcF) (> 450 voor mannen en > 470 voor vrouwen).
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals blijkt uit een positieve zwangerschapstest in serum of urine, uitgevoerd binnen 72 uur na de eerste dosis. (Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat niet bekend is of IACS-010759 mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met IACS-010759, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met IACS-010759.)
• Proefpersonen met significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen beïnvloeden (bijv. gastric bypass, kortedarmsyndroom).
• Proefpersonen met bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), acuut chronisch hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus. (HIV-positieve proefpersonen komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties van antivirale therapie met IACS-010759.)
• Melkzuurspiegels > 2 mmol/L en/of serum-pH < 7,35 bij baseline.
• Proefpersonen met andere actieve maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker of een andere vorm van kanker in een vroeg stadium die naar het oordeel van de onderzoeker(s) momenteel volledig is kwijtschelding.
• Proefpersonen met >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit (behalve alopecia) als gevolg van eerdere kankertherapie.
• Proefpersonen met een bijkomende ziekte of aandoening die, naar het klinische oordeel van de behandelend arts, de proefpersoon waarschijnlijk verhindert om zich aan enig aspect van het protocol te houden of die de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kan opleveren.
• Proefpersonen met >= graad 1 perifere neuropathie bij screening.