IACS-010759 en cánceres avanzados

Criterios de inclusión:

• No embarazada.
• Los sujetos deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no haya una terapia disponible que pueda brindar un beneficio clínico.
• Los sujetos deben haber recibido al menos una línea de terapia sistémica en el entorno avanzado/metastásico. Los sujetos con enfermedades sin opciones efectivas conocidas también son elegibles. a) Los sujetos con linfoma en recaída y/o refractario deben haber tenido al menos 2 líneas previas de terapia sistémica y no son candidatos para terapia de dosis alta/trasplante autólogo de células madre.
• Los sujetos deben tener una enfermedad evaluable para el aumento de la dosis y una enfermedad medible para la expansión de la dosis.
• Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Los sujetos deben tener una esperanza de vida >= 12 semanas.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior institucional de la normalidad (LSN).
• Aspartato transaminasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina transaminasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 x ULN institucional o = < 5 x ULN institucional en presencia de metástasis hepáticas.
• Depuración de creatinina >= 45 ml/min/1,73 m ^ 2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 3 meses después del último tratamiento. Los machos deben ser estériles quirúrgica o biológicamente o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: abstinencia total cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento; esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
• Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c): a) uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1% ), por ejemplo anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica; b) colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); c) métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio.
• Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Los sujetos deben tener una enfermedad de la que se pueda realizar una biopsia de forma segura (solo para la cohorte de expansión de biopsia RP2D) y aceptar someterse a una biopsia previa al tratamiento y durante el tratamiento.
• Los sujetos con metástasis cerebrales deben haber completado el tratamiento, ya sea cirugía o radiación, 4 semanas o más antes de la selección. Se requiere una resonancia magnética (RM) cerebral que demuestre que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en sujetos con metástasis cerebrales previas. A las pacientes con expansores de tejido mamario se les puede realizar una tomografía computarizada (TC) cerebral para su evaluación.
• Los sujetos no deben recibir anticoagulación oral a dosis completa, como la warfarina. Se permiten dosis bajas de warfarina y heparina de bajo peso molecular tanto profiláctica como terapéutica.
• Los sujetos que se inscriban en la cohorte de expansión de dosis de cáncer de mama triple negativo (TNBC) deben cumplir con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Patología Clínica (ASCP)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) para la definición de TNBC.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (4 semanas para inmunoterapia; 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de comenzar con el agente del estudio.
• Sujetos con metástasis cerebrales activas.
• Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación ni hayan participado en ningún otro ensayo clínico que involucre a otro agente en investigación para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o linfoma dentro de las 3 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 del estudio.
• Sujetos que se sometieron a cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, a excepción de la radioterapia paliativa en un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral focalmente dolorosa.
• Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a IACS-010759.
• Sujetos que reciben metformina u otros agentes que aumentan el riesgo de acidosis láctica.
• Sujetos que recibieron previamente IACS-010759 o inhibidores de la fosforilación oxidativa (OXPHOS).
• Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones bacterianas, fúngicas o virales graves en curso o activas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad cardiaca significativa que incluyen: insuficiencia cardiaca congestiva que requiere terapia; antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% evaluada por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA); aumento de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) (> 450 para hombres y > 470 para mujeres).
• Mujeres que están amamantando o embarazadas como lo demuestra una prueba de embarazo positiva en suero u orina realizada dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis. (Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque no se sabe si IACS-010759 tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con IACS-010759, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con IACS-010759).
• Sujetos con anomalías gastrointestinales significativas que pueden afectar la absorción (p. ej., bypass gástrico, síndrome del intestino corto).
• Sujetos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B crónica aguda (HBsAg) o virus de la hepatitis C. (Los sujetos VIH positivos no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas de la terapia antiviral con IACS-010759).
• Niveles de ácido láctico > 2 mmol/L y/o pH sérico < 7,35 al inicio del estudio.
• Sujetos con otras neoplasias malignas activas en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer en etapa temprana que, a criterio del investigador(es), se encuentra actualmente en estado completo. remisión.
• Sujetos con toxicidad de grado 2 >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (excepto alopecia) debido a una terapia previa contra el cáncer.
• Sujetos con cualquier enfermedad o condición concomitante que, a juicio clínico del médico tratante, probablemente impida que el sujeto cumpla con cualquier aspecto del protocolo o que pueda poner al sujeto en un riesgo inaceptable.
• Sujetos con neuropatía periférica >= grado 1 en la selección.