IACS-010759 i avancerad cancer

Inklusionskriterier:

• Inte gravid.
• Försökspersoner måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken det inte finns någon tillgänglig terapi som sannolikt kan ge klinisk nytta.
• Försökspersonerna måste ha fått minst en linje av systemisk terapi i avancerad/metastaserad miljö. Försökspersoner med sjukdomar utan kända effektiva alternativ är också berättigade. a) Patienter med recidiverande och/eller refraktärt lymfom måste ha haft minst 2 tidigare linjer av systemisk behandling och är inte kandidater för högdosbehandling/autolog stamcellstransplantation.
• Försökspersonerna måste ha evaluerbar sjukdom för dosökningen och mätbar sjukdom för dosexpansionen.
• Försökspersoner måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
• Försökspersonerna måste ha en förväntad livslängd >= 12 veckor.
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Blodplättar >= 100 000/mcL.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN).
• Aspartattransaminas (AST) serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas (SGOT)/alanin transaminas (ALT) serum glutamin pyrodruvtransaminas (SGPT) =< 2,5 x institutionell ULN eller =< 5 x institutionell ULN i närvaro av levermetastaser.
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: total avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån; manlig sterilisering (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.
• Kombination av någon av de två följande (a+b eller a+c eller b+c): a) användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 % ), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel; b) placering av en intrauterin enhet (IUD) eller ett intrauterint system (IUS); c) Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller innan de påbörjade studiebehandlingen.
• Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärpreventivmetod på grund av okänd effekt av läkemedelsinteraktion. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Försökspersonerna måste ha sjukdom som säkert kan biopsieras (endast för RP2D-biopsiexpansionskohort) och samtycka till att genomgå en förbehandlings- och biopsi under behandling.
• Försökspersoner med hjärnmetastaser måste ha avslutat behandling, antingen operation eller strålning, 4 veckor eller längre före screening. En magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan som visar att det inte finns några aktuella bevis på progressiva hjärnmetastaser krävs hos patienter med tidigare hjärnmetastaser. Patienter med bröstvävnadsexpanderare kan ha hjärndatortomografi (CT) för bedömning.
• Försökspersoner får inte behandlas med fulldos peroral antikoagulation såsom warfarin. Lågdos warfarin och profylaktiskt såväl som terapeutiskt lågmolekylärt heparin är tillåtna.
• Försökspersoner som registrerar sig i den trippelnegativa bröstcancer (TNBC) dosexpansionskohorten bör följa riktlinjerna från American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) för definitionen av TNBC.
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (4 veckor för immunterapi; 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan studiemedlet påbörjades.
• Försökspersoner med aktiva hjärnmetastaser.
• Försökspersoner kanske inte får några andra prövningsmedel eller har deltagit i någon annan klinisk prövning som involverar ett annat prövningsmedel för behandling av avancerade solida tumörer eller lymfom inom 3 veckor före cykel 1, dag 1 av studien.
• Försökspersoner som genomgick en större operation eller strålbehandling inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet, förutom palliativ strålbehandling till ett begränsat område, såsom för behandling av skelettsmärta eller en fokalt smärtsam tumörmassa.
• Försökspersoner med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IACS-010759.
• Patienter som får metformin eller andra medel som är kända för att öka risken för laktacidos.
• Försökspersoner som tidigare fått IACS-010759 eller oxidativ fosforyleringshämmare (OXPHOS).
• Försökspersoner med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv allvarlig bakteriell, svamp- eller virusinfektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter med en historia av betydande hjärtsjukdom inklusive: kongestiv hjärtsvikt som kräver terapi; historia av hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, kranskärlsbypassgraft (CABG) inom 6 månader innan studiebehandling påbörjas; kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block); vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % utvärderad med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA); ökade Fridericias korrektionsformel (QTcF) (> 450 för män och > 470 för kvinnor).
• Kvinnor som ammar eller är gravida, vilket framgår av positivt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 72 timmar efter den första dosen. (Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom det inte är känt om IACS-010759 har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med IACS-010759 bör amning avbrytas om mamman behandlas med IACS-010759.)
• Patienter med betydande gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen (t.ex. gastric bypass, short gut syndrome).
• Försökspersoner med känt humant immunbristvirus (HIV), akut kronisk hepatit B-virusytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus. (HIV-positiva försökspersoner är inte kvalificerade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner av antiviral terapi med IACS-010759.)
• Mjölksyranivåer > 2 mmol/L och/eller serum pH < 7,35 vid baslinjen.
• Försökspersoner med annan aktiv malignitet under de senaste 3 åren med undantag för adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, in situ cervixcancer eller annan cancer i tidigt stadium som enligt utredarens bedömning för närvarande är fullständig eftergift.
• Försökspersoner med >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet (förutom alopeci) på grund av tidigare cancerbehandling.
• Patienter med någon samtidig sjukdom eller tillstånd som, enligt den behandlande läkarens kliniska bedömning, sannolikt hindrar patienten från att följa någon aspekt av protokollet eller som kan utsätta patienten för en oacceptabel risk.
• Försökspersoner med >= grad 1 perifer neuropati vid screening.