IACS-010759 előrehaladott rák esetén

Bevételi kritériumok:

• Nem terhes.
• Az alanyoknak szövettanilag igazolt rosszindulatúnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem áll rendelkezésre olyan terápia, amely valószínűleg klinikai előnyökkel járna.
• Az alanyoknak legalább egy sor szisztémás terápiában kell részesülniük előrehaladott/metasztatikus környezetben. Azok az alanyok is jogosultak, akiknek betegségükben nem ismertek hatékony lehetőségek. a) A kiújult és/vagy refrakter limfómában szenvedő alanyoknak legalább 2 korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük, és nem jelöltek nagy dózisú terápiára/autológ őssejt-transzplantációra.
• Az alanyoknak értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a dózis növeléséhez, és mérhető betegséggel kell rendelkezniük a dózis növeléséhez.
• Az alanyoknak 0-tól 1-ig terjedő keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük.
• Az alanyok várható élettartamának >= 12 hétnek kell lennie.
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL.
• Az összbilirubin = a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese.
• Aszpartát-transzamináz (AST) szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT)/alanin-transzamináz (ALT) szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) =< 2,5 x intézményi ULN vagy =< 5 x intézményi ULN májmetasztázisok jelenlétében.
• Kreatinin-clearance >= 45 ml/perc/1,73 m^2 azoknál az alanyoknál, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A férfiaknak sebészileg vagy biológiailag sterileknek kell lenniük, vagy el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszert a vizsgálat során az utolsó kezelést követő 3 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők: teljes absztinencia, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív státuszát a hormonszint követése igazolta; férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.
• A következő kettő (a+b vagy a+c vagy b+c) bármelyikének kombinációja: a) orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1% ), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás; b) méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése; c) a fogamzásgátlás gátlási módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp. Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kellett szedniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat héttel ezelőtt műtéten esett át kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Az alanyoknak olyan betegségben kell szenvedniük, amelyből biztonságosan biopsziát lehet venni (csak az RP2D biopsziás kiterjesztési kohorsz esetében), és el kell fogadniuk az előkezelést és a kezelés közbeni biopsziát.
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyoknak legalább 4 héttel a szűrés előtt be kell fejezniük a kezelést, akár műtétet, akár besugárzást. Az agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI), amely kimutatja, hogy jelenleg nincs bizonyíték a progresszív agyi áttétekre, olyan alanyoknál van szükség, akiknél korábban agyi áttét volt. Az emlőszövet-tágítókkal rendelkező betegek agyi számítógépes tomográfiát (CT) végezhetnek értékelés céljából.
• Az alanyok nem kaphatnak teljes dózisú orális antikoagulánst, például warfarint. Kis dózisú warfarin és profilaktikus, valamint terápiás kis molekulatömegű heparin megengedett.
• A hármas negatív emlőrák (TNBC) dózisbővítési csoportjába beiratkozó alanyoknak be kell tartaniuk az Amerikai Klinikai Patológiai Társaság (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) irányelveit a TNBC meghatározásához.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Azok az alanyok, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek a vizsgálati szer megkezdése előtt 3 héten belül (4 hét immunterápia; 6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetén).
• Aktív agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok.
• Előfordulhat, hogy az alanyok nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert, és nem vehettek részt olyan klinikai vizsgálatban, amely más vizsgálati szert is magában foglal, előrehaladott szolid tumorok vagy limfóma kezelésére az 1. ciklust megelőző 3 héten belül, a vizsgálat 1. napján.
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül jelentős műtéten vagy sugárkezelésen estek át, kivéve a korlátozott területen végzett palliatív sugárkezelést, például csontfájdalom vagy fokálisan fájdalmas tumortömeg kezelésére.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében az IACS-010759-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő.
• Metformint vagy más olyan szereket kapó alanyok, amelyekről ismert, hogy növelik a tejsavas acidózis kockázatát.
• Olyan alanyok, akik korábban IACS-010759-et vagy oxidatív foszforiláció (OXPHOS) inhibitorokat kaptak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív súlyos bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzést vagy pszichiátriai betegséget/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében jelentős szívbetegség szerepel, beleértve: terápiát igénylő pangásos szívelégtelenség; szívizominfarktus (MI), angina pectoris, coronaria bypass graft (CABG) a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül; klinikailag jelentős szívritmuszavarok (például kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú atrioventrikuláris (AV) blokk (például bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk); bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echocardiogrammal (ECHO) vagy többszörös felvétellel (MUGA) értékelve; növelte a Fridericia-féle korrekciós képletet (QTcF) (> 450 férfiaknál és > 470 nőknél).
• Szoptató vagy terhes nők, akiket az első adagolást követő 72 órán belül végzett terhességi teszt pozitív szérum- vagy vizeletvizsgálattal igazolt. (A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert nem ismert, hogy az IACS-010759-nek van-e teratogén vagy abortív hatásának lehetősége. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya IACS-010759-es kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát IACS-010759-cel kezelik.)
• Olyan személyek, akiknél jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek mutatkoznak, amelyek befolyásolhatják a felszívódást (pl. gyomor-bypass, rövid bél szindróma).
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), akut krónikus hepatitis B vírus felszíni antigén (HBsAg) vagy hepatitis C vírus fertőzöttek. (A HIV-pozitív alanyok nem jogosultak arra, hogy az antivirális terápia és az IACS-010759 közötti farmakokinetikai kölcsönhatások lehetségesek.)
• A tejsavszint > 2 mmol/l és/vagy a szérum pH < 7,35 a kiinduláskor.
• Az elmúlt 3 évben egyéb aktív rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok, kivéve a megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, in situ méhnyakrákot vagy más korai stádiumú daganatot, amely a vizsgáló(k) megítélése szerint jelenleg teljes remisszió.
• Azok az alanyok, akiknél korábbi rákterápia következtében a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozatú toxicitás (kivéve alopecia) van.
• Bármilyen kísérő betegségben vagy állapotban szenvedő alany, amely a kezelőorvos klinikai megítélése szerint valószínűleg megakadályozza, hogy az alany megfeleljen a protokoll bármely aspektusának, vagy amely elfogadhatatlan kockázatnak teheti ki az alanyt.
• Szűréskor >= 1. fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő alanyok.