IACS-010759 em Câncer Avançado

Critério de inclusão:

• Não grávida.
• Os indivíduos devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual não haja terapia disponível que possa trazer benefícios clínicos.
• Os indivíduos devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica no cenário avançado/metastático. Indivíduos com doenças sem opções eficazes conhecidas também são elegíveis. a) Indivíduos com linfoma recidivado e/ou refratário devem ter tido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica e não são candidatos a terapia de alta dose/transplante autólogo de células-tronco.
• Os indivíduos devem ter doença avaliável para o aumento da dose e doença mensurável para a expansão da dose.
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida >= 12 semanas.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato transaminase (AST) sérico glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT)/alanina transaminase (ALT) sérico glutâmico pirúvico transaminase (SGPT) =< 2,5 x LSN institucional ou =< 5 x LSN institucional na presença de metástases hepáticas.
• Depuração de creatinina >= 45 mL/min/1,73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 3 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento. Métodos adequados de contracepção incluem: abstinência total quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento; esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo.
• Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c): a) uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1% ), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica; b) colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); c) métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Os indivíduos devem ter uma doença que possa ser biopsiada com segurança (somente para coorte de expansão de biópsia RP2D) e concordar em se submeter a uma biópsia pré-tratamento e durante o tratamento.
• Indivíduos com metástases cerebrais devem ter concluído o tratamento, cirurgia ou radiação, 4 semanas ou mais antes da triagem. Uma ressonância magnética cerebral (MRI) demonstrando que não há evidência atual de metástases cerebrais progressivas é necessária em indivíduos com metástases cerebrais anteriores. Pacientes com expansores de tecido mamário podem fazer tomografia computadorizada (TC) cerebral para avaliação.
• Os indivíduos não devem estar sob anticoagulação oral de dose completa, como varfarina. Varfarina em dose baixa e heparina de baixo peso molecular profilática e terapêutica são permitidas.
• Os indivíduos que se inscreverem na coorte de expansão de dose de câncer de mama triplo negativo (TNBC) devem aderir às diretrizes da American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) para a definição de TNBC.
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Indivíduos que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (4 semanas para imunoterapia; 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de iniciar o agente do estudo.
• Indivíduos com metástases cerebrais ativas.
• Os indivíduos podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou ter participado de qualquer outro ensaio clínico envolvendo outro agente experimental para tratamento de tumores sólidos avançados ou linfoma dentro de 3 semanas antes do ciclo 1, dia 1 do estudo.
• Indivíduos que tiveram cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 4 semanas após a primeira dose da droga do estudo, exceto para radioterapia paliativa para um campo limitado, como para o tratamento de dor óssea ou uma massa tumoral focalmente dolorosa.
• Indivíduos com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a IACS-010759.
• Indivíduos recebendo metformina ou outros agentes conhecidos por aumentar o risco de acidose láctica.
• Indivíduos que receberam anteriormente IACS-010759 ou inibidores da fosforilação oxidativa (OXPHOS).
• Indivíduos com doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção bacteriana, fúngica ou viral séria ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Indivíduos com histórico de doença cardíaca significativa, incluindo: insuficiência cardíaca congestiva que requer terapia; história de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo; arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA); aumentou a fórmula de correção de Fridericia (QTcF) (> 450 para homens e > 470 para mulheres).
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas, conforme evidenciado por teste de gravidez positivo no soro ou na urina realizado dentro de 72 horas após a primeira dose. (Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque não se sabe se o IACS-010759 tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com IACS-010759, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com IACS-010759.)
• Indivíduos com anormalidades gastrointestinais significativas que podem afetar a absorção (por exemplo, bypass gástrico, síndrome do intestino curto).
• Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, antígeno de superfície do vírus da hepatite B crônica aguda (HBsAg) ou vírus da hepatite C. (Indivíduos HIV-positivos são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas da terapia antiviral com IACS-010759.)
• Níveis de ácido láctico > 2 mmol/L e/ou pH sérico < 7,35 na linha de base.
• Indivíduos com outra malignidade ativa nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer em estágio inicial que, a critério do(s) investigador(es), esteja atualmente em estado completo remissão.
• Indivíduos com >= Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 de toxicidade (exceto alopecia) devido a terapia anterior contra o câncer.
• Indivíduos com qualquer doença ou condição concomitante que, no julgamento clínico do médico assistente, provavelmente impeça o indivíduo de cumprir qualquer aspecto do protocolo ou que possa colocá-lo em risco inaceitável.
• Indivíduos com neuropatia periférica >= grau 1 na triagem.